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这个研究是2021年11月29日才发表在《Expert Opinion on Therapeutic Patents》上的,所以是非常新的一个报道,值得相关研究人员关注一下。
摘要
c-Met 酪氨酸激酶受体是肝细胞生长因子 (HGF) 的高亲和力配体。c-Met在多种正常人体组织中广泛表达,但在肺癌、胃癌和乳腺癌等肿瘤组织中表现出异常高表达、扩增或突变。因此,以c-Met为靶点,可以实现对肿瘤发生、发展、转移等一系列异常生理过程的抑制。许多靶向 c-Met 的小分子酪氨酸激酶抑制剂已成功上市。 本文回顾了 2018 年 至今 获得专利的 c-Met 小分子抑制剂的最新进展及其对各种癌细胞的抑制活性。 迄今为止,靶向 c-Met 的小分子抑制剂已在临床环境中显示出骄人的治疗效果。最近的专利都集中在解决 c-Met 扩增和过表达的方向上。 尽管在开发选择性 c-Met 抑制剂方面取得了巨大成功,但旁路分泌和诱变的影响导致需要新的 c-Met 小分子抑制剂,这些抑制剂需要具有安全、高效、选择性和毒性较低的特点,且结构新颖,可有效对抗其他靶点。
引言
图1 (a) c-Met 的结构。(b) HGF 的结构。(c) HGF/c-Met 信号通路。
1984年,Cooper从NIH3T3细胞中克隆了一个转化片段,命名为c-Met,其表达产物是一种具有酪氨酸激酶活性的受体蛋白[1]。肝细胞生长因子 (HGF) 是 c-Met 受体蛋白的天然高亲和力配体 [2]。c-Met 基因位于人 7 号染色体 (7q31) 的长臂上,包含 21 个外显子和 20 个内含子。c-Met 基因编码单链 170 kDa 前体,该前体被切割并重排为 50 kDa α 亚基和 145 kDa β 亚基,两者通过二硫键连接形成成熟的 190 kDa c-Met [3]。c-Met 的细胞外部分由整个 α 链和部分 β 亚基组成[4]。β 亚基的胞外片段由三部分组成:与 α 亚基异二聚化形成配体结合域(Sema 结构域)的信号蛋白同源物,识别结合 HGF 的蛋白质相互作用区域(散射因子,SF), PSI 结构域和四个免疫球蛋白样重复序列(IPT 结构域)[5]。胞内区可分为三个功能结构域,包括近膜端结构域、酪氨酸激酶催化域和C端结构域(如图1a所示)[6]。
图S1c-Met结构。该图代表了 cMET 受体从 N 端到 C 端的结构,具有信号素域、丛素-信号素-整合素 (PSI) 域、免疫球蛋白-丛素-转录 (IPT) 域、跨膜域 (TM) 、近膜结构域 (JM)、激酶结构域和显示的对接位点。当外显子 14 跳跃发生时,受体的近膜域被删除。cMET 单克隆抗体 (mAb) 靶向包含配体结合位点的细胞外信号素结构域。cMET-酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。重要的酪氨酸位于受体上。——
成熟的活性 HGF 是由 α 和 β 链通过二硫键形成的二聚体。α 链(69 kDa)在 N 端结构域中包含四个三环结构域(K1 到 K4),而 HGF 的 β 链(32-34 kDa)具有一个 SPH 结构域 [7](图 1b)。HGF 中的 N 端和 K1 环结构是 c-Met 的高亲和力结合位点,只有当 c-Met 和 HGF 的 α 链完全结合时,才能完全诱导 c-Met 的激活[8]。当 HGF 与 c-Met 受体蛋白特异性结合时,两个细胞外 Met 亚基随后发生二聚化,进而导致几个细胞内酪氨酸残基(Y1230、Y1234、Y1235)的自磷酸化。C 端附近酪氨酸 1349 和 1356 的磷酸化产生多个连接蛋白结合位点,这些结合位点招募下游生长因子受体结合蛋白 (Grb-2)、Grb-2 相关结合蛋白 1 (GAB-1)、Src 和 c-Cb1和其他桥接蛋白。通过不同的机制触发一系列磷酸化反应,激活重要的信号分子如PI3K、ERK1/2、PLC-γ、STATs和FAK,并激活相应的信号通道,从而调节细胞迁移、增殖和侵袭[9-13]。具体的 HGF/c-Met 信号通路如图 1c 所示。HGF/c-Met 信号通路的转导触发了多种细胞反应,包括细胞运动、生长、转移、侵袭、伤口愈合、上皮到间充质转化以及正常细胞到恶性细胞的转化 [14,15]。
在各种类型的癌症中,HGF/c-Met信号通路异常传导的原因有多种,如蛋白质过度表达、基因突变、基因扩增、自分泌或旁分泌配体刺激等。这种异常信号将为肿瘤细胞的存活、生长、血管生成和其他活动创造有利条件 [16-18]。HGF 和 c-Met 过表达存在于大多数实体瘤(肺癌、乳腺癌等)中。HGF 和 c-Met 过表达的原因包括 HGF 的旁分泌信号失调、缺氧、基因扩增和跳跃突变 [19]。在包括卵巢癌和肝细胞癌在内的多种癌症中都发现了 c-Met 的激活突变,特别是 c-Met 外显子 14 跳跃突变会抑制 c-Met 受体的降解,导致致癌活性增加 [20]。此外,缺氧会激活 c-Met 转录并进一步放大 HGF/c-Met 信号,从而使肿瘤细胞获得积极生长的能力。此外,c-Met 扩增与患者预后不良和对靶向表皮生长因子家族成员的药物产生耐药性密切相关 [21]。
经临床评估的 c-Met 抑制剂
迄今为止,科学家们已经开发出不同的方法来干扰或抑制 HGF/c-Met 信号通路中的信号转导,包括单克隆抗 HGF 和met 抗体(阻止配体受体相互作用从而阻止下游信号的激活),以及其他是靶向 c-Met 的小分子抑制剂,与 c-Met 铰链连接的催化核心区结合,从而抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化,阻断下游信号转导 [22]。
图2临床试验中的c-Met抑制剂的结构。
c-Met的小分子抑制剂几十年来蓬勃发展,许多抑制剂已进入临床阶段甚至上市。根据抑制剂的结构特征及其与激酶的结合方式,c-Met 抑制剂分为三类。I 型:ATP 竞争性抑制剂,以 U 形结构与蛋白质结合,以化合物克唑替尼 [23] 为代表。II型:ATP竞争性多靶点抑制剂。这些抑制剂以更广泛的构象与其靶标结合,并具有更高的分子量和亲脂性。这类抑制剂通常分为四部分,具有两个鲜明的特点:一是含有六个化学键的五原子桥接头结构;另一个特征是接头含有氢、氧和氮原子,它们可以形成氢键供体或受体,如化合物卡博替尼 [24] 所示。III型:非ATP竞争性抑制剂,代表化合物Tivantinib(临床I期)。本综述还收集了最新的临床c-Met抑制剂,包括治疗类型、临床情况和作用机制[25](表1)。部分抑制剂的结构见图2。由于耐药问题的频繁出现,除了上述临床阶段的抑制剂外,新型c-Met抑制剂的研究也处于高潮。
表1c-Met激酶小分子抑制剂的临床评价及其选择性
该专利综述总结了 2018 年至今的新型 c-Met 抑制剂。代表性化合物对c-Met表现出优异的抑制活性,为未来c-Met抑制剂的研发提供了多种思路。
正在开发的c-Met抑制剂
作者列举了20家单位的在研新药,在此就不一一展开了。需要具体了解的可以点击最后面的链接自行查看。
1. 辽宁大学
2. 温州医学院
3. 中国科学院上海药物研究所
4. 山东大学
5. Medshine Discovery Inc
6. 江西科技师范大学
7. 哈尔滨工业大学
8. Array Biopharma Inc
9. 上海医药工业研究院
10. 北京悦之康泰生物医药有限公司
11. 北京赛特-MQ制药有限公司
12. 赛美匹林制药有限公司
13. 北京新开元医药科技有限公司
14. 北京凯恩美格医药科技有限公司
15. 盐城锋锐生物科技有限公司
16. 贝塔制药公司
17. 中国药科大学
18. 福建科盛特药业有限公司
19. TP Therapeutics, Inc
20. Exelixis Inc
结论
本文回顾了 2018 年至今作为 c-Met 途径抑制剂的专利申请。这些专利中的大多数化合物在体外激酶和细胞试验中对 c-Met 表现出优异的抑制活性,其中一些化合物在体内异种移植肿瘤模型中表现出更好的抑制活性。本文综述了两种小分子c-Met激酶抑制剂,包括I型和II型抑制剂[24]。I型抑制剂结构中的含氮芳环结构有助于维持与ATP的U-结合模式,而该芳环上的氮原子和环上的胺和羰基可与Met1160形成氢键相互作用和 Pro1158 在 c-Met 激酶的铰链区 [58]。此外,这类抑制剂还可以与活化环的 Tyr1230 残基产生 π-π 堆积[59]。这使得 I 型小分子 c-Met 激酶抑制剂具有选择性[60]。从结构和特异性可以推断,化合物1-6、8-10、14-15、17-19、27-29、34、39-42和48属于I类c-Met抑制剂。
II 型小分子 c-Met 抑制剂通常是 ATP 竞争性多靶点 c-Met 激酶抑制剂,可识别并结合无活性的 DFG-out 构象,从而抑制多个激酶靶点,是目前研究最多的一类抑制剂[61]。II型c-Met抑制剂通常由四部分组成:基本结构主链的A部分主要是一个氟化苯环,可以嵌入c-Met的疏水口袋中[62];B 部分有一个长度为五个原子的连接臂,即“五原子规则”[63];当氟原子在第三位时,C部分最活跃,醚氧原子必须在氮原子的相反位置,才能作为c-Met激酶的氢键受体;D部分可以被各种含氮杂环结构取代,具有基本相同的抑制活性[64]。化合物 7、11-13、16、20、22、24-26、30-32、36-37、43-44、47 和 50-51 可以从结构和特异性推导出来。
专家意见
与传统的放疗、化疗和手术切除相比,分子靶向治疗具有靶向、微观、精准阻断肿瘤细胞增殖和扩散的优势[65]。近年来,各种信号通路靶向药物发展迅速,给癌症患者带来了希望。c-Met作为广泛存在于细胞中的重要靶点,控制着细胞的生长、增殖、分化等多种生命活动,因此c-Met结构或功能的任何细微变化都可能导致机体细胞发生癌变[66]。作为人类癌症中最常见的失调通路之一,HGF/c-Met 信号通路,许多专门针对该信号通路的小分子抑制剂已被引入临床并成功上市。尽管 c-Met 通路抑制剂在临床上取得了令人鼓舞的结果,但仍有一些问题需要解决。首先是获得性耐药问题,这在靶向药物中很常见。c-Met 扩增和高表达是癌症发展的主要因素,耐药突变并不经常发生,但在药物开发中考虑耐药突变仍然很重要,令人鼓舞的是,一些正在申请专利的药物已经显示出对突变 c-Met 激酶的抑制活性。[67]。其次,考虑到高度保守的三磷酸腺苷结合口袋,设计创新的结构激酶抑制剂以识别和抑制 c-Met 以产生治疗效果已成为一项重大挑战。虽然高选择性抑制剂肯定有其优势,但非选择性抑制剂有时会产生意想不到的治疗效果。最后,由于肿瘤形成涉及多种信号通路,单靶点抑制剂往往达不到预期的治疗效果。对此,我们通常选择对已经在临床研究中的化合物进行结构修饰,然后研究新结构化合物与c-Met蛋白的构象关系,以区分化合物中潜在的药效基团,从而设计出有效的、低毒小分子 c-Met 激酶抑制剂。然而,鉴于现实中时常发生的先天性和获得性耐药的严峻形势,虽然通用的方法可以稳定获得许多有效的化合物,但缺乏创新使得从长远来看根本问题无法解决。
实体瘤需要六个主要步骤,包括克服细胞凋亡、抑制衰老、分泌自我增殖信号、对生长信号不敏感、新生血管形成和侵袭。出于同样的原因,其他疾病是多基因和多因素的。因此,药物开发的一药、一基因、一病种模式导致大多数新药在临床试验阶段被淘汰。我们需要更多地参考网络药理学来实现其对基因、蛋白质和代谢物相互作用网络的多维、多途径、多靶点的综合调控,以指导药物分子设计并揭示药物作用机制。为此,我们需要设计具有新颖结构的多靶点抑制剂;研究更多药物组合以靶向复杂的癌症网络;分别针对 HGF 和 c-Met 的单克隆抗体以及抗体细胞毒性药物对也是靶向癌症治疗的有效方法。未来,随着我们对HGF/c-Met结构和通路机制研究的不断推进,c-Met小分子抑制剂的设计将更加合理。
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主要译自期刊《Expert Opinion on Therapeutic Patents》,仅作学术分享使用;侵删
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