从“长”计议：TransCon技术对内分泌疾病治疗药物的推动及意义

*仅供医学专业人士阅读参考

当我们谈起长效化，我们在谈些什么？

在药物研发过程中，同一种药物，不同药代动力学决定了不同的药效学特性。例如对于甲状旁腺功能减退症 （HP） ，目前已有的甲状旁腺素 （PTH1-34） 皮下注射后，因其半衰期较短，呈现间歇性波动的药代动力学特征，因而只能发挥PTH的促骨形成作用，用于骨质疏松症的治疗，由于短效PTH无法持续维持正常生理水平的血药浓度，因此无法实现甲状旁腺功能减退症患者的激素替代治疗。此外，在某些疾病的治疗中，短效治疗药物需每日注射，影响患者的依从性，进而影响疗效。比如用于生长激素缺乏症 （GHD） 的短效生长激素需要每日一次皮下注射，频繁注射使得患儿依从性差，漏针情况严重，直接影响患儿身高生长速率的改善[1]。因此，这些疾病的治疗需从“长”计议，临床治疗对长效制剂的需求日益强烈。

2021年11月25~28日，以“赋能药学发展 护卫全民健康”为主题的中国药学会第二十一届中国药师周以线上线下相结合的方式在北京召开。在27日下午进行的“药物创新和药学发展”分论坛上，来自北京协和医院药剂科的梅丹教授以《当我们谈起长效化，我们在谈些什么》为主题做了精彩报告，向与会者介绍了长效生物制剂领域的最新前沿进展及其中极具发展前景的TransCon技术及其在研候选药物。长效制剂可以改善治疗依从性，还可使半衰期短的分子成为适合临床应用的药品。缓控释制剂是药物制剂向理想制剂过渡的重要成果，是药剂学研究中最鼓舞人心、最具挑战性的研究[2]。蛋白质和肽类制剂常需注射给药，该如何实现长效呢？

TransCon 技术：不改变原药分子结构的长效化技术

梅教授介绍道，目前蛋白多肽类药物的长效化技术研发策略可分为改变或不改变分子结构两大类：前者有氨基酸替代、定点修饰突变、融合蛋白、糖基化、环化、与聚合物缀合 （如PEG修饰） 等方法，但这些分子结构的改变可能对疗效和安全性产生影响；而不改变分子结构的技术如缓释微球给药系统和TransCon暂时连接技术则具有一定优势。

TransCon技术平台由丹麦Ascendis Pharma公司开发，维昇药业获得Ascendis授权，拥有其在大中华地区临床开发、生产制造和商业化内分泌相关疾病治疗产品专利的独家许可。该技术包括三个要素：未经修饰的原药，保护原药的惰性载体分子以及将两者暂时连接起来的连接键[3]。将三部分结合后的修饰药物 （也可视同为前药） 注射到人体后，在生理条件pH和温度下，连接键水解，未经修饰的原药分子就以特定速率释放，并以原有的药理机制作用于受体发挥药效，而载体分子则通过肾脏清除 （图1） 。

图1 TransCon技术的设计概览

目前基于TransCon技术的内分泌研发管线中的药物有长效甲状旁腺激素 （TransConPTH） ，长效生长激素 （TransConhGH） 和长效C型利钠肽 （TransConCNP） 。梅教授在报告中分享了前两者的研发进展。

TransCon 甲状旁腺素：使甲旁减激素替代治疗成为现实

HP可导致血钙降低和血磷升高，引发神经肌肉症状及钙异位沉积。传统的补充活性维生素D和钙剂的治疗不能完全控制疾病，甚至导致肾脏并发症风险增加。HP的激素替代治疗已经历近百年的漫长探索，直到1996年以后才陆续发布多项用于HP治疗的PTH及其类似物 （rhPTH1-34和rhPTH1-84） 的临床研究结果。

2015年1月，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准rhPTH1-84 （Natpara） 用于HP治疗。研究显示，尽管rhPTH1-84组较安慰剂组有助于在传统药物剂量减少的情况下恢复血钙水平，但尿钙排泄仍不能得到控制，加之骨肉瘤潜在风险的黑框警告，FDA仅建议其作为钙剂和活性维生素D不能控制时的补充治疗。

PTH在血液中的半衰期仅为2~5分钟。PTH （1-34） 和PTH （1-84） 皮下注射可适当延长半衰期，但不足以维持稳定浓度。TransConPTH是持续释放的PTH （1-34） 药物前体，可全天维持稳定的生理范围PTH水平 （如图2） [4]。

图2 TransConPTH使PTH水平保持稳定

全球II期临床试验显示，与标准方案 （钙+活性维生素D） 相比，82%的接受4周TransConPTH治疗的成人患者达到主要终点，获益显著。今年5月公布的开放标签的延伸58周数据进一步显示，91%的患者可以停用标准治疗 （停用活性维生素D且钙<600mg） ，同时尿钙维持正常，骨标志物趋向正常，生活质量改善，长期安全性良好。一周前公布了II期4周固定剂量双盲后的84W开放结果，93%的患者可以停用标准治疗，且血/尿钙稳定在正常水平，有效、安全、可耐受，无严重不良事件 （SAE） ，也无因治疗引起不良事件 （AE） 而停药事件。目前，TransConPTH正在欧美开展III期临床试验。在中国，维昇药业已于2021年3月向药品审评中心 （CDE） 提交了进口注册申请，目前中国III期临床试验招募中。

TransCon 人生长激素：一周一次，疗效更优

GHD的治疗多用于儿童，往往需要给药数年，临床需求注射频率低、治疗负担轻、疗效更优且不增加安全性顾虑的药物。

梅丹教授介绍道，目前在研或已上市的长效生长激素制剂包括缓释微球剂型、聚乙二醇化 （PEG） 制剂、融合蛋白、前药制剂、非共价白蛋白结合物等[5]。其中，每周给药一次的TransConhGH （Lonapegsomatropin） 是全球唯一采用“暂时连接”专利技术设计的人生长激素前药制剂。2021年3月中国III期儿童GHD研究已完成入组，8月FDA批准了其儿童GHD适应症。

TransConhGH的作用机制独特，可在人体内持续 7天释放未经修饰的活性GH，在体内的组织分布和每日一次rhGH保持一致。III期heiGHt研究显示，TransConhGH治疗52周后，年化生长速率显著优于rhGH （11.2cm vs 10.3cm，P=0.0088，图3） 。

图3 III期heiGHt研究结果

小结

最后，梅丹教授总结道，在蛋白多肽类药物研发和上市加速的大背景下，科学家正在不断寻求新的长效化手段。期待在不远的将来，基于不改变分子结构的TransCon长效技术的产品可大大改善罹患疾病患者的预后及生活质量。药师们在学习新技术的同时，更需关注真实世界长期用药的安全性；同时也期待更新的技术，使大分子药从注射转口服，解决生物利用度低、吸收高变异等问题，利用转运体、前药、融合蛋白等，最终满足临床价值 （有效性和安全性） 和商业价值 （经济成本可行） ，在提高顺应性的同时使患者更多获益，解决临床为满足的需求。

专家简介

梅丹 北京协和医院主任药师

中国药师协会副会长

国家药典委员会委员

中国医院协会药事专业委员会副主任委员

中国药理学会药源性疾病专委会副主任委员

中国医药创新促进会医药政策专委会副主委

中国药品监督管理研究会仿制药一致性评价监管研究专委会副主委

北京医学会临床药学专业委员会副主任委员

中国药学杂志、药物不良反应杂志等编委

中国医院药学杂志、中国药房杂志等常务编委

参考资料：

[1]陈文君, 张杰. 临床和实验医学杂志, 2019, 18(2):171-174.

[2]崔福德主编药剂学，中国医药科技版：511.

[3]David BK, et.al. J Bone Miner Res. 2020;35(8):1430-1440.

[4]Zavatta G, et al. Endocr Connect. 2020;9(10):R229-R240.

[5]Yuen KCJ, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12:637209.

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本文转自中国医院药学杂志公众号，内容略有修改

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