肿瘤早诊早治可显著降低与癌症相关的死亡率。近年来,循环肿瘤DNA(ctDNA)甲基化在多种肿瘤的早期检测中显示出良好的应用前景。复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授团队携手国内多家医疗中心,与鹍远生物合作开展研究,共同研发出兼具结直肠癌早筛和复发预测功能的血液多基因甲基化标志物检测方法(ColonAiQ,常艾克),检测结直肠癌的灵敏度为86%,特异度为92%。相关成果近日以A Multilocus Blood-Based Assay Targeting Circulating Tumor DNA Methylation Enables Early Detection and Early Relapse Prediction of Colorectal Cancer为题发表在Gastroenterology杂志。文章第一作者及共同通讯作者是复旦大学附属肿瘤医院大肠外科蔡国响教授。
这项源头创新的应用性研究(研究开发路线如图1A),利用鹍远生物的专利技术,从组织标本的基因组甲基化筛选开始,通过对结直肠癌、腺瘤和正常结直肠上皮组织样本的甲基化分析,筛选出前150个差异甲基化区域 (DMRs)。研究人员紧接着在血浆样本中进行组织标本筛选结果的比对和验证,通过严谨的筛选流程进一步缩小甲基化标志物的范围;最终确定5个基因6个位点的甲基化标志物(SEPT9、SEPT9region2、BCAT1、IKZF1、BCAN、VAV3),采用多重qPCR的技术,应用于结直肠肿瘤的血液检测,并命名为ColonAiQ/常艾克(图2A-2D)。
图1. 血液多基因甲基化检测(ColonAiQ)研发流程及其在肠癌早筛/复发预测中的应用
随后,研究者进一步在多中心样本中证实了ColonAiQ在肠癌早筛中的临床应用价值。研究团队在507 个血浆样本中对ColonAiQ模型进行了盲法验证,ColonAiQ检测结直肠癌的灵敏度高达86%,特异度为92%(图1C),与目前其他非侵入性肠癌筛查方式(如粪便隐血试验(FIT)、癌胚抗原(CEA)以及Septin9单位点基因甲基化)对比,ColonAiQ具有显著优势!ColonAiQ在所有肠癌疾病阶段的表现均显著优于 FIT(88.3% vs 59.7%,图1D与2E),尤其是对于早期肠癌(I 期)(85.7% vs 28.6%,图 1D)。与血液 CEA 检测相比,ColonAiQ同样全面优于CEA(图1E)。与 Septin9 单基因甲基化检测相比,ColonAiQ 6个位点的组合可以涵盖更全面的肿瘤表观遗传异质性,具有更高的检测效率(图 2G)。
图2. 血液多基因甲基化标志物(ColonAiQ)筛选及与其他非侵入性筛查方式比较
针对ColonAiQ在肠癌术后复发转移监测中的应用前景,研究团队也做了进一步的探索工作。研究结果发现,术后出现肿瘤复发的结直肠癌患者术后血浆样本的甲基化水平(ColonAiQ评分)显著高于非复发组(p=0.00017)(图 1F)。大多数康复患者(92%)ctDNA甲基化信号在术后表现出明显的减退,相比之下,86%的术后复发患者在术后仍表现出持续较高的甲基化水平。研究结果初步显示出ColonAiQ在结直肠癌患者术后复发转移监测中的应用潜能。后续由蔡国响教授牵头的国内多中心扩大验证临床试验正在进行中(NCT03737539)。
第一作者为复旦大学附属肿瘤医院蔡国响、莫少波,复旦大学附属中山医院蔡明琰、朱博群、广州第一人民医院冯志强、鹍远生物王辉;通讯作者为复旦大学附属中山医院周平红教授、鹍远生物联合创始人/首席技术官刘蕊博士、南方大学南方医院梁莉教授、复旦大学附属肿瘤医院蔡国响教授。这项研究集合了复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、广州第一人民医院、南方医科大学南方医院、四川大学华西医院、大连大学附属新华医院,共6家国内著名医学中心,联合上海鹍远生物技术有限公司,历时4年,共同研发出兼具结直肠癌早筛和复发预测功能的血液多基因甲基化标志物检测方法。
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https://authors.elsevier.com/c/1e5W33mEmY3Fp
制版人:十一
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