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MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌安全有效。
对于肺癌，或许很多人非常熟悉，但是提到肺肉瘤样癌（PSC），你可能会感到陌生。PSC可以说是肺癌中的“王者”。PSC是一类罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%。按照2015年世界卫生组织（WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，PSC属于肺恶性上皮细胞肿瘤，共包含5个亚型，分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。
PSC十分“狡猾”，无典型临床症状，但影像学有一定特点，确诊需要病理和免疫组化检查。PSC的治疗原则与其他NSCLC相似，早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但遗憾的是，PSC对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良。
近年来，随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索，间质-上皮细胞转化因子（MET）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有望为PSC的治疗困境带来突破。
PSC误诊率高，治疗手段有限
PSC多见于老年、男性、吸烟的患者，患者平均年龄为65-75岁[1]，大约70%患者就诊时已为局部晚期或远处转移，导致其从诊断到治疗都是临床难点。
PSC的误诊率较高，仅依靠临床表现和影像学检查很难明确PSC的诊断，这意味着肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而，由于PSC的异质性高，小的活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据。治疗方面，除了手术，PSC患者对放化疗获益不大。总体来看，PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。
总的来说，PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高，患者的治疗需求远未满足。
MET14号外显子跳跃
突变的PSC患者复发风险更高
随着检测手段不断进步，对PSC分子特征的探索也不断深入。研究者发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC，以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见。
在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变率没有EGFR普遍，但在PSC中，MET14号外显子跳跃突变非常高，可达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差。MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等，会导致MET通路的异常激活，从而驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[2]。
据了解，晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低。以铂类为基础的联合化疗方案仍然是目前晚期PSC的标准治疗方案，然而一线化疗的疗效不佳。
一项研究基于DNA和RNA的NGS检测77中国PSC患者的驱动基因突变谱，收集并分析了MET14外显子跳跃突变患者的人口统计学特征和临床结果。结果显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一，MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）[3]。
这意味着，MET14号外显子跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。
MET抑制剂为MET14号
外显子跳跃突变PSC带来转机
2019年美国癌症研究协会（AACR）年会，一项关于赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果首次公布；2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究再次亮相，以高达93.4%的疾病控制率（DCR）惊艳全球专家。这项研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头。全文于2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》[4]。
这项研究中使用到的药物是赛沃替尼，是一种高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。赛沃替尼已经在2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证为：含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。赛沃替尼的获批意味着中国迎来了首款获批的高选择性MET抑制剂。
回到研究本身，研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
该研究最初的研究设计是鉴于赛沃替尼对PSC患者的良好疗效，只针对性地入组了PSC患者。后因患者人数少，研究人群扩大到所有MET14号外显子跳跃突变的NSCLC，因此该研究有高达1/3患者是PSC患者。研究显示，赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率（ORR）达到40%，中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。赛沃替尼首次为PSC患者带来了高效治疗的可能。
在所有人群中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为42.9%，中位DoR为8.3个月，有7例（10%）患者持续12个月或更长时间的缓解；中位总生存期（OS）为12.5个月，中位PFS为6.8个月，6个月和12个月PFS率分别为52%和31.9%。
安全性方面，赛沃替尼的治疗相关不良反应（TRAEs）多为1-2级，最常见的治疗相关任何级别不良反应为外周水肿（54%）、恶心（46%）、ALT升高（39%）和AST升高（37%），入组患者无间质性肺病的发生，患者的临床耐受性良好。
这一研究表明，在MET14号外显子跳跃突变的PSC及其他NSCLC患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的ORR，具有良好的有效性及安全性。这对于恶性程度高、预后极差的PSC患者来说无疑是新的曙光。希望未来有更多临床研究能够纳入PSC，为这一组预后极差的患者带来更多生的希望。
参考资料：
[1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,2018,021(012):902-906.
[2]尹利梅,等.MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21（07）:553-559.
[3]Li Y,et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA-and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas[J].Lung Cancer,2018 Aug;122:113-119.
[4]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].The Lancet Respiratory Medicine,2021.
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