FDA风湿快讯：3种新药获批，2类药物被「警告」！

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　深入挖掘安全问题是用药安全之本。

　　随着对风湿病机制的了解不断深入，相关靶向药物不断得到研发与创新。在生物制剂与小分子等药物创新与应用的过程中，药物的安全性及有效性也亟待确定。

　　在刚刚落幕的2021年美国风湿病学会（ACR）年会（ACR 2021）上，美国食品药品监督管理局（FDA）风湿病和移植医学组的组长Anil Rajpal博士就“FDA 关于风湿病治疗安全问题的最新消息”的主题进行了分享。

　　
本期由首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科王玉华主任带我们走进ACR 2021，分享FDA关于风湿病治疗安全问题的最新消息。

　　Janus激酶（JAK）抑制剂的安全性

　　JAK抑制剂是靶向JAK-STAT通路的口服小分子靶向合成药物，在治疗中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者中证明有效。托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼是JAK抑制剂的代表药物，这三种药物均被用来治疗类风湿关节炎，其中托法替布还被FDA批准用于治疗银屑病关节炎和多关节病等青少年特发性关节炎。

　　严重感染、恶性肿瘤均被FDA列为这三种药物的黑框警告，血栓形成被列为巴瑞替尼、乌帕替尼的黑框警告。

　　黑框警告（Boxed Warnings）是FDA发出的警告，其制定基于FDA对收到的上市后不良事件报告的评估，用于警告医生和患者某样有潜在风险和严重副作用及安全问题的药品。FDA规定，此警告必须以显著黑框的形式出现在药品包装的显著位置。

　　王玉华主任提到，自JAK抑制剂上市以来，其疗效是毋庸置疑的，但越来越多不良事件的发生也给我们敲响了警钟。为此，一项托法替布上市后需求安全性（PMR）研究于2013年被启动，持续至2020年，旨在评估托法替布在类风湿关节炎患者中的长期安全性。

　　图1 托法替布上市后需求安全性（PMR）研究

　　该研究为多中心、随机开放标签的三臂试验，纳入标准为大于50岁、有至少一个心血管危险因素的患者，对5mg BID、10mg BID两个剂量的托法替布和对照药物的安全性开展评估，主要终点为主要心血管不良事件（MACE）（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

　　PMR研究发现：

　　更高的剂量（10mg BID）是增加死亡率、血栓形成的信号。

　　建议患者在病情允许情况下，尽量从高剂量（10mg）转为低剂量治疗（5mg）。

　　仅限于对肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂反应不足或不耐受的患者应使用高剂量托法替布。

　　图2 PMR研究结果及FDA更改的安全标签

　　基于这些安全问题，FDA建议重新评估这些产品的利益-风险，考虑限制适应证。在2021年9月的FDA药物安全宣传中，药效、MACE、恶性肿瘤、血栓形成、死亡率等在内的警告及注意事项有所更新。

　　图3 更新的JAK抑制剂时间轴

　　非甾体抗炎药（NSAID）妊娠期需谨慎

　　NSAID通常用于缓解疼痛和退烧，主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和塞来昔布等药物。

　　FDA官网最近更新了相关警告，在怀孕20周左右或更晚使用NSAID可能会导致未出生婴儿出现罕见但严重的肾脏问题。这可能导致婴儿周围的羊水水平低，并可能出现并发症。

　　王玉华主任提到，在孕晚期即怀孕30周左右，使用NSAID也存在安全性问题。因此，在妊娠前、妊娠中，使用NSAID都要格外慎重。

　　此外，有文献报道，服用NSAID的患者中出现伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），病情严重者或可致命。DRESS的典型症状表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，其他临床表现可能包括肝炎、肾炎、血象异常、心肌炎或肌炎，且疾病的表现可变，可能涉及到其他器官系统。王玉华主任分享道，如果出现上述症状或体征，立即停用并对患者进行评估。

　　图4 服用非甾体抗炎药的患者出现DRESS

　　FDA最近批准的风湿病药物

　　随着医学技术日新月异的发展，不少药物进入FDA的视野，接下来跟随王玉华主任一起了解最近获批的风湿病药物的一些最新情况吧。

　　图5 最近批准的风湿病药物的一些最新情况

　　伏环孢素（Voclosporin）

　　
伏环孢素于2021年11月22日获FDA批准，可与背景免疫抑制治疗方案联合用于治疗成年患者活动性狼疮肾炎，但目前未在我国上市。

　　
伏环孢素是环孢菌素A的一种类似物，具有一个额外的单链碳延伸，该单碳链上具有一个双键（烯键） ，可与亲环素蛋白A结合形成异二聚体复合物，再结合并抑制钙调磷酸酶，阻断IL-2的表达和T细胞介导的免疫反应，稳定肾脏足细胞。

　　
与传统钙调磷酸酶抑制剂相似，肾毒性是伏环孢素的重要安全问题。此外，高血压、神经毒性、高钾血症、QT延长、避免活疫苗、淋巴瘤和其他恶性肿瘤、严重感染等不良事件需要关注，如果患者出现纯红细胞发育不全，需要考虑停用。

　　阿尼鲁单抗（Anifrolumab）

　　阿尼鲁单抗于2021年7月30日被FDA批准用于成人中重度系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。FDA近期更新的药物使用警告包括严重感染、超敏反应（包括过敏反应）、恶性肿瘤等不良事件。阿尼鲁单抗使用期间要避免接种活疫苗，也不建议与其他生物疗法一起使用。

　　Avacopan

　　Avacopan是一种选择性补体C5a受体抑制剂，可抑制C5a诱导的免疫细胞活化，于2021年10月7日被FDA批准用于抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关血管炎患者联合糖皮质激素等标准治疗的辅助治疗。最近更新的药物使用警告包括肝毒性、严重过敏反应、乙型肝炎病毒活化、严重感染等不良事件。

　　小 结

　　随着对风湿病机制的了解不断深入，相关靶向药物不断得到研发与创新。对于已进入临床的药物而言，其疗效是毋庸置疑的；但于医生而言，除疗效外，安全性也是需要重点关注的问题，这样患者才能持续用药，更好地改善预后。

　　专家简介

　　王玉华

　　
首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科科主任，主任医师，临床型博士。

　　
中华医学会风湿病学分会青年委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病专业委员会委员、北京医学会风湿病学分会委员、北京医学教育协会风湿病学专科分会委员。

　　
北京自然基金委项目评审专家、中华临床免疫和变态反应杂志中青年编委。近年主要进行结缔组织病合并淋巴管系受累的相关研究。

　　本文首发：医学界风湿免疫频道

　　本文作者：范智华

　　责任编辑：风禾

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　　本文原创 如需转载请联系授权

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