李超课题组Angew：镍催化呋喃糖基乙酸酯与芳基碘的交叉偶联反应

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导读

近日，北京生命科学研究所李超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种镍催化呋喃糖基乙酸酯（furanosyl acetates）与芳基碘化物的亲电交叉偶联反应，可合成一系列C-芳基-核苷衍生物，具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性高以及具有出色的β-选择性等特点。同时，由于该体系对芳基碘具有独特的化学选择性，从而可合成各种C-芳基卤代呋喃糖苷，并可进行进一步的转化。此外，通过对NF-κB激活剂类似物的有效合成，进一步证明了该反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202110391

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

用惰性C-C键代替经典核苷中C-N异头连接方式，可生成一类“C-核苷”的化合物。这种结构修饰通常使C-核苷具有出色的生物降解稳定性，并且可以促进与靶蛋白的相互作用，从而提高选择性和有效的生物活性。同时，几种C-核苷已在抗病毒和抗癌药物研发中成为具有前景的先导化合物，如化合物1和2（Figure 1A）。ADP-Hep（3）是一种天然存在的化合物，最初于1980年代从革兰氏阴性细菌中分离出来，可与ALPK1特异性结合，从而通过ALPK1-TIFA-TRAF6级联反应激活NF-κB（Figure 1B）

对于天然产物3结构修饰，对于开发新型免疫调节剂具有重要的意义。首先，作者试图用C-芳基核苷替换3中的腺苷部分。然而，关于C-芳基核苷合成方法存在很大的局限性，例如对于富电子芳烃的Friedel-Crafts糖基化受到芳烃区域选择性的限制，对于将腐蚀性有机金属试剂亲核加成到呋喃内酯以及呋喃糖基卤化物与有机金属化合物的交叉偶联反应均导致官能团耐受性差（Figure 1C）。最近，C-H活化和光氧化还原化学备受关注。例如，陈弓课题组报道了钯催化芳烃与糖基氯的邻位-导向C-H官能团化反应，但生成C-芳基呋喃糖苷的α-端基异构体作为主要产物。同时，异头呋喃糖酸与芳基溴的光氧化还原脱羧偶联可生成具有优异β-选择性的C-芳基-核苷类似物，但非天然呋喃糖酸的合成很费力。2021年，刁天宁课题组报道了糖基二氢吡啶（DHP）羧酸酯和芳基溴化物之间的偶联反应，但易氧化的富电子芳烃仍存在局限性。

近些年来，交叉亲电偶联反应（XEC）作为构建C-C键的有效方法，且无需有机金属试剂，并具有出色的官能团兼容性。对于通过XEC合成C-芳基糖苷的方法，前期主要集中在吡喃糖基溴的芳基化反应上。龚和贵课题组报道了唯一一例涉及呋喃糖氯化物的例子，但由于呋喃糖卤化物的不稳定性导致底物范围极窄。在此，李超课题组在Lewis酸（如TMSBr）存在下，通过镍催化可实现呋喃糖基乙酸酯与（杂）芳基卤化物的偶联反应，可立体选择性地合成C-芳基-核苷类似物（Figure 1D）。下载化学加APP，阅读更有效率。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以呋喃糖基乙酸酯4与2-溴-4-碘苯甲醚5作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ni(acac)2为催化剂， L2为配体，TMSBr为Lewis酸，Zn作为还原剂，可在THF溶剂中反应，以87%的收率获得产物6。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件之后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，一系列间/对/邻位含有不同取代基的芳基碘底物，均可顺利反应，获得相应的产物11-27，收率为34-91%。其中，邻位含有氟取代的芳基碘底物，收率较低（26，34%）。值得注意的是，该反应具有出色的化学选择性，可耐受各种溴和氯基团。其次，一系列双取代的芳基碘底物，也均与体系兼容，获得产物28-34，收率为57-83%。其中，化合物32具有与用于治疗2型糖尿病的药物达格列净相同的芳环骨架。同时，一系列杂芳基取代的碘化物，均为合适的底物，获得相应的产物35-42，收率为19-82%。此外，一系列具有不同保护基团的呋喃糖底物，均可与4-甲氧基碘苯反应，获得相应的产物43-48，收率为30-75%。同时，该策略还适用于一些吡喃糖的底物，如50-52。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，通过克级规模实验合成了C-芳基溴-呋喃糖苷13，收率为68%。并且，13中的卤素溴可进行一系列过渡金属催化的功能化反应，如Buchwald-Hartwig胺化（53、54）、Suzuki-Miyaura偶联（55）、Sonogashira偶联（56）和镍催化的酰化反应（57）（Scheme 2A）。其次，以呋喃糖基乙酸酯58为初始底物，仅需两步（最短的合成路线），即可以32.5%的总收率获得IMPDH抑制剂2，这是以前方法无法实现的（Scheme 2B）。此外，以呋喃糖基乙酸酯66为初始底物，经三步反应，可合成BRDP-Hep（65）（Scheme 2E-2F）。同时，作者还研究了BRDP-Hep（65）对NF-κB信号激活的影响。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应机理进行了研究（Scheme 2C）。化合物60和61之间的偶联反应，可生成5-exo-trig环化产物62，表明在该过程中生成了异头自由基（anomeric radical）（Scheme 2C）。同时，在上述条件下均未观察到异头芳基化产物63的生成以及在无Zn时三齿Ni(II)芳基配合物与芳基碘化物不能反应，从而排除了自由基链的机理。有趣的是，在TMSBr存在下，Zn还原呋喃糖基乙酸酯可直接生成异头自由基（Scheme 2D），并且在供氢体的存在下可以提高环化产物64的收率。因此，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme S6）。首先，Ni(0)配合物I与芳基碘化物的氧化加成生成Ni(II)芳基配合物II，其拦截异头自由基V以生成Ni(III)加合物IV。随后，IV经还原消除生成所需的偶联产物VIII和Ni(I)配合物VII（可被Zn进一步还原形成Ni(0)配合物I）。值得注意的是，也可能存在另一种生成Ni(III)加合物的途径，即Ni(II)芳基配合物II被Zn还原，所得的Ni(I)芳基配合物IX还原异头溴化物，生成Ni(II)配合物X和异头自由基V。这种Ni(II)配合物X和异头自由基V的组合，也可生成Ni(III)配合物XI，再经还原消除，即可获得目标产物VIII。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：李超课题组开发了一种镍催化交叉亲电偶联反应的策略，可通过易得且稳定的呋喃糖基乙酸酯和芳基碘化物直接高效合成C-芳基核苷类似物。同时，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性高以及化学选择性出色等特点。此外，通过对两种具有生物活性的C-芳基核苷的合成（2和65），进一步证明了该反应的实用性。