解决蓝光临床应用「最后一公里」，看好光遗传学在生物医学工程领域的应用丨专访天津大学王汉杰

合成生物学作为一门与数学、物理学、工程学、计算机科学等众多学科都存在交叉的新兴学科，正逐渐走向大众视野，从 “二氧化碳制造淀粉”，到将温室气体转化为下一代工业原料，从解决未来 50 年可能发生的粮食危机，到为下个世纪的火星移民提供底层技术支持，合成生物学正在展现出更多的可能性。

近日，生辉邀请到了天津大学生命科学学院的王汉杰教授，来与我们分享他围绕着纳米生物学、合成生物学和光遗传学的交叉学科研究。

图丨王汉杰（来源：受访者）

2003 年到 2012 年，王汉杰在天津大学一路读到了博士，硕博期间主要进行的是生物医学工程的研究，毕业后赴新加坡国立大学从事博士后研究工作，2013 年又回到了天津大学生命科学学院，从讲师做起，2020 年晋升教授。

王汉杰告诉生辉，“天津大学生命科学学院主要布局合成生物学的生物医药研究，教学和科研氛围更加靠近创新源头。我的研究方向融合了过往的科研经历，把纳米生物学、合成生物学、光遗传学三种技术交叉融合到一起，相互补充促进。现在主要做的是光敏感工程菌的设计及应用研究，即利用光敏元件调控底盘微生物的生物学功能，应用方向是疾病的预防和治疗，例如口服工程菌治疗肠道炎症、光遗传工程菌用于靶向肿瘤治疗和提高肠道定植效率等。”

解决蓝光临床应用的 “最后一公里”

光遗传学最早应用于神经科学领域，经过光敏蛋白改造后的神经元，可以在光的控制下兴奋或者抑制，极大推动了神经科学的研究发展。

王汉杰表示，光遗传学技术在神经科学应用过程中，需要将光纤插入到脑组织中，才能刺激神经细胞膜上的光敏通道蛋白，因为短波长的光（蓝光）无法穿透人体组织，而需要进入生物体内才能起作用的工程菌也面临这一问题，所以近些年来，一些学者挖掘了长波长光（红光）的元件库，用于光遗传学相关在体研究。

而王汉杰则选择了另一个路径来解决光遗传学的临床应用问题，“能够从基础实验推广到临床研究的一个根本要求是方法好用，而光学元件库里相对高效、实用的元件其实都集中在了可见光区，尽管蓝光存在组织穿透性差的问题，但整体实验结果很好，因此无需完全推翻之前的实验，只需要解决临床转化最后一公里。”

基于上述理念并结合此前在材料学科的研究，王汉杰提出了一种使用稀土上转换纳米材料的方法，这种材料可以将长波长光（近红外光）转换成短波长光（蓝光），为光遗传学在体应用提供另一个可行路径。

稀土上转换纳米材料：

即稀土纳米晶，其具有将长波长光转换成短波长光的特性，也称上转换现象，原理是材料吸收了两个长波长的光子，变成一个短波长光子发射，过程遵循能量守恒定律。

今年 9 月，王汉杰团队在 Cell Reports 上发表文章，结合了基因工程和光遗传学的方法实现了对工程菌（E.coli Nissle 1917）定植的可控，该研究中使用了凝胶微球包裹的稀土上转换 (UCMs) 材料，该材料能将近红外光在体内转换为蓝光，激活体内重组光响应细菌 (Lresb)，分泌粘附蛋白使其可以实现精确的时空定植。在动物试验验证中，该平台成功减轻了结肠炎小鼠的病症。

（来源：Cell Reports, 2021, 36, 109690.）

也就是说，使用这种材料后，只增加了一个光的转换步骤，无需改变原有的蓝光激活基因线路，使其临床应用更近了一步。

当然，体内引入稀土材料的安全性还需要继续验证。王汉杰认为，随着光敏元件的发掘和基因路线的进一步完善，光遗传工程菌还是有继续走向临床应用的可能性，甚至有可能不需要其他技术的辅助，例如上述稀土上转换纳米材料。

看好光遗传学在生物医学工程领域的应用

王汉杰表示基础研究的目标就是临床应用，口服工程菌治疗肠道疾病是目前工程菌应用的主战场，而光遗传学在这一战场有其独到的优势。

工程化的合成生物学思路为工程菌的可控性提供了许多改造方向，除了光遗传学之外，小分子化合物、超声、温度（热）甚至磁场都可能成为控制工程菌的手段。

对此，王汉杰做了一个形象的比喻，“我们是做开关的，目的是让我的末端用户，做生物学研究的或者医学研究的人喜欢上我们设计的开关。”

图丨合成生物学开关（来源：TRENDS in Microbiology）

“日常生活中会用到各种各样的开关，那么什么样的开关是最好的？其实有很多影响因素，比如开关响应速度的快慢，除了 on 和 off，是否有可连续调节强度，能否抗干扰，能否设计更复杂的开关等等，这些问题在生物医学领域都会遇到。面对生物体内复杂的环境，我认为目前光学调控更适用。”

王汉杰解释道，各类控制工程菌的手段各有优劣，适用于不同场景，比如化学小分子在传统的工业发酵中就应用广泛，而单从生物医学工程领域来说，相比光学开关，化学小分子的安全性需要仔细考量，而且口服化学小分子，需要经过一段时间之后才能发挥作用，其速度较慢；超声手段虽然能够快速响应，但是其可用的感受器元件较少，不能够通过调整超声参数控制各类细胞，因此限制了其临床应用；温度控制的特异性不强，抗干扰能力差，因为生物体自身是有温度的，外界温度的变化有可能影响温度感受器。

而光遗传学手段具有及时响应、光敏元件库丰富和特异性强等特点，因此是一种很好的开关。

“在临床应用中，尤其是使用工程菌时，大家都希望把最后一道闸门控制在自己手里，我比较看好光遗传能够走到末端，走向临床应用。”

当然，王汉杰也认为光遗传学的临床转化也需要具体案例具体分析，“真正临床转化的时候，需要考虑光遗传学开关的必要性。我们做了各种各样的应用场景，目前存在一些可能需要光遗传学动态调控的场景，如血糖调控、个性化给药等，而其他代谢类疾病，比如 Synlogic 公司做的治疗苯丙酮尿症的工程菌，其实不需要光遗传学的介入，因为工程菌只需要不断地分泌相关的酶即可。”

“在生物医学工程应用中，工程菌是主角，光遗传学是附件，在特殊情况下搭配使用，可以让工程菌更好的发挥作用。”

限制工程菌医学转化的三个因素

基于多年的研究，王汉杰认为在他的研究中，最成熟的是口服工程菌治疗肠道炎症项目，目前也正在寻求合作，希望推进临床转化。

王汉杰还与生辉分享了他的市场调研结果，他认为限制工程菌医学转化主要有三个因素是：安全性、使用效率和相关的审批生产流程问题。

其中第一个因素，安全性问题现在已经基本解决，Synlogic 公司对此做出了较多的贡献，因为在临床试验之前，需要做大量的临床前实验证明工程菌的安全性，Synlogic 最近还公布了其工程菌药物的最新实验数据，效果较为满意，计划下一步将推进后续临床实验。

“从 Synlogic 公司目前的进展来看，在可观测的范围内，工程菌在人体内应用的安全性已经被证实，为后续的工程菌的应用、转化提供了一个非常重要的前提。”

这也是王汉杰选择将其口服工程菌治疗肠道炎症项目推进临床转化的原因，许多公司在这条路上已经进行了试错，如果能吸取其经验，临床转化失败的风险就会小一些。

主要限制工程菌应用的是第二个因素，工程菌的效率低，某些科创公司前期临床试验的工程菌也曾有失败的经历，王汉杰认为一个可能的原因便是其工程菌的效率低，包括工程菌的肠道定值效率低，以及工程菌的产物转化效率低等，当然这些问题可能随着工程菌不断地改进而得到解决。

第三个因素是相关的审批生产流程问题，虽然目前还没有一个指导性文件，去规范工程菌的临床研究、新药生产、上市申请等等问题，但国家已提供了针对性的建议和指南，规范了基因治疗药物研究成果转化过程，王汉杰表示，对于业内来说，这是一个好消息，能够促进更多的基础研究向临床转化。

写在最后

除了出台政策推进基础研究成果临床转化，国家也对基础学科，包括合成生物学领域的人才培养十分重视，王汉杰介绍到，天津大学生命科学学院入围全国首批的 “强基计划” 生物学人才培养单位，目标是要培养基础学科的拔尖人才，合成生物学作为一个交叉学科，覆盖的学科范围很广，可以培养学生的自主创造和用多学科手段解决问题的能力。

“真正推动合成生物学发展的都是后来的人，我们现在只不过是抛砖引玉，希望能够启发、激活他们的原动力”，王汉杰说道。

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