大脑可以回忆并重新唤醒过去的免疫反应

正如生理学家伊万·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）在19世纪90年代所展示的那样，习惯性地在吃饭时间听到铃声的狗会成为经典的条件反射，只要一听到铃声就会流口水。它们的大脑学会将铃声与食物联系起来，并指示唾液腺做出相应的反应。

一个多世纪后的今天，神经免疫学家阿斯亚·罗尔斯在《细胞》杂志上发表的一篇论文中表明，一种类似的条件反射延伸到了免疫反应。她在以色列海法理工学院的团队在小鼠身上使用最先进的遗传工具，确定了在实验诱导的腹部炎症期间变得活跃的大脑神经元。后来，研究人员表明，重新刺激这些神经元可以再次引发相同类型的炎症。

纽约曼哈塞特的神经外科医生兼范斯坦医学研究所所长凯文-特西说："这是一项杰出的工作。它确定了免疫学记忆的经典概念可以在神经元中得到体现。他说，在罗尔斯之前的其他人已经提出，大脑可以记忆和检索免疫反应，但"她证明了这一点"。

数十年的研究和日常经验为身心之间的相互作用提供了引人注目的例子。大约在巴甫洛夫用流口水的狗做实验的时候，美国医生约翰·麦肯齐看到他的一个病人在看到一朵人造玫瑰时喉咙发痒并挣扎着呼吸，这表明对花粉存在的感知足以激起她的过敏症状。在20世纪70年代，科学家们在对大鼠进行味觉厌恶实验时发现了类似的现象。他们反复给动物服用一种免疫抑制药物和人工甜味剂糖精；最后，他们发现只用糖精就可以抑制动物的免疫活动。我们中的许多人都能回忆起曾经让我们感到恶心的食物的气味就会重新引发恶心的时候。

但负责这些心身反应的机制一直是模糊的。罗尔斯说，这种经历"不能像我们所知道的那样由免疫学记忆来指导"。她说，相反，这些免疫反应似乎是从大脑中开始的。"不知何故，有这些想法启动了真正的生理过程"。

近年来，罗尔斯的实验室已经开始掌握思想和情绪如何影响身体健康。2018年，她和她的同事们报告说，刺激小鼠大脑愉悦中心的神经元使抑制身体防御的免疫细胞亚群失效；这些动物的肿瘤生长减缓。在5月发表的一项研究中，她的团队发现，激活结肠中的特定神经可以防止血液中的免疫细胞进入组织--提供了一种大脑控制局部炎症的机制。

鉴于这些神经元群体如此精确地调节免疫活动，罗尔斯无法想象大脑会在不知道其状态的情况下控制一个系统。"她说："所以我们想看看大脑是如何代表免疫系统的状态的。

她的团队专注于岛状皮层，这是大脑深处的一个结构，处理疼痛、情绪和身体内部的物理感觉。"罗尔斯说："免疫系统是这种相互感知信息的一部分，这将是非常合理的。

为了弄清这是否属实，研究人员在实验室小鼠的饮用水中加入了一种化学物质，让它们患上了为期一周的结肠炎。这种化学物质破坏了结肠的内壁，并引发了免疫细胞对这种损害的涌入，然后这种损害就失去了控制。罗尔斯和她的团队对小鼠的基因进行了修改，使其能够在炎症达到顶峰的那一天对活跃的神经元进行荧光标记，照亮脑岛的细胞。然后他们使用第二个基因工具来做一些更有力的事情。他们在被激活的脑岛细胞上放置了一个分子开/关开关。

然后罗尔斯和她的同事们等待着。在结肠炎消退和小鼠恢复的几周后，研究人员使用他们的开关重新激活神经元--并在结肠中引发了类似的炎症反应。他们在被诱导发生不同炎症的小鼠身上看到了类似的结果，即腹腔内的腹膜炎。

罗尔斯说，由神经刺激引发的免疫反应"让人想起了最初的"疾病状态。这种相似性延伸到了分子水平。在诱发腹膜炎的小鼠中，携带特定受体蛋白的白细胞在原始炎症和后来诱发的炎症期间在腹腔内变得更加丰富。

研究人员还观察到相反的效果。当他们转而抑制最初的一组激活的神经元时，动物的疾病症状并不那么严重。这表明，即使在化学诱导的炎症期间，来自大脑的信号可能有助于决定其严重程度。

在一组神经映射实验中，研究小组确定，在最初的炎症期间启动的脑岛神经元实际上"有办法将信息一直传递到结肠"，罗尔斯说。

与迷走神经系统不同，罗尔斯机制中的岛状神经元能感知炎症，记住这种免疫状态，并能重新激活它。这种行为更像是巴甫洛夫条件反射，而不是负反馈反应。迷走神经就像汽车的刹车线，而罗尔斯的研究表明"有一个司机，有一个人在决定是踩刹车还是踩油门"。

然而，正如罗尔斯和她的同事在他们的论文中指出的那样，他们还不能说岛状神经元对炎症的"记忆"是否以某种方式描述了免疫反应本身，或者它是否是来自发炎的身体组织的感觉的记录--实际上，是对这种炎症生病的感觉的记忆。他们也不能排除大脑的其他部分也可能参与记忆免疫反应的情况。

新的发现也颠覆了常见的自上而下的大脑观点。大多数人倾向于认为，'我们是如此聪明，我们决定做什么，'然后我们让我们的身体去做，但这不是神经系统的工作方式。相反，大脑接收并综合有关身体变化的信息--感染、发烧--并作出反应。

罗尔斯的工作表明，"大脑与免疫系统是不可分割的。"