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在我国，血液肿瘤的发病率和死亡率有逐年增高的趋势，在患者的治疗和预后过程中进行MRD监测已成为血液肿瘤患者治疗方案中必不可要的步骤。
文章 | 基因慧 编辑 | Kathy 审核 | Mary
关键词 | 血液肿瘤；MRD检测；NGS
血液肿瘤发病率和死亡率逐年增高
目前，中国血液肿瘤的发病率和死亡率有逐年增高的趋势。以淋巴瘤和骨髓瘤为例，据估计，2017年中国与淋巴瘤和骨髓瘤相关的死亡案例达到 52,000 例，死亡率约为3.83/10万。中国年龄标化死亡率(ASMRC)为3.74/10万，全球年龄标准化死亡率(ASMRW)为2.60/10万[1]。
表1 2017年中国淋巴瘤和骨髓瘤死亡率[1]
表2 2004-2016年中国淋巴瘤和骨髓瘤死亡率（按中国标准人群年龄标化）趋势[1]
据估算，2016年中国多发性骨髓瘤新发案例为16500例，死亡患者达到10300例。骨髓瘤年龄标化发病率（ASIR）为1.03/10万 (95% UI, 0.88～1.17)，年龄标化死亡率（ASMR）为0.67/10万 (95% UI, 0.59～0.77)[2]。
表3 2016年中国多发性骨髓瘤发病率及死亡率（按年龄和性别划分）[2]
因此，在临床上将新技术应用在血液肿瘤的预防、诊断、治疗、预后及复发监测等全过程，让患者获得更好的治疗，达到长期生存，甚至临床治愈，已刻不容缓。
血液肿瘤中的MRD检测技术
MRD是指微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD），癌症患者经治疗后，有极少数对治疗无反应或耐药的癌细胞会残留在体内。因数量很少，这些癌细胞不会引起身体任何复发症状和表现，所以很难通过显微镜观察或追踪肿瘤标志物等传统临床方法检测出这些癌细胞，但它们很有可能导致癌症复发，从而影响患者的生存率及生活质量。
因此，监测癌症患者在癌症诊疗全过程以及临床缓解后不同时间点的MRD水平是非常重要的。医生可以根据MRD的动态变化对患者进行具体的疗效评估、治疗指导及复发预测。根据患者的具体情况，检测MRD的时间点和检测次数也各不相同。目前，MRD检测的临床应用已写入多种共识及指南。有小儿血液病临床专家表示，在其专注的领域中，国际上的基本要求是在疗程的第15天/19天、第33天/46天，以及第78天时进行MRD检测。
常见的MRD检测技术
目前，MRD技术在血液肿瘤中应用较广，在实体肿瘤中的应用还处于初期阶段。常见的MRD检测技术包括流式细胞术、PCR法和NGS。流式细胞术是MRD检测的经典技术，精确度一般在10的负四次方至10的负五次方水平。PCR法也已经在临床上广泛应用，但二者都存在着灵敏度低、特异性差等特点，无法对疾病负荷进行准确定量，也不能深度检测，很难检测到数量极少的MRD。若要求精确度达到10的负五次方至10的负六次方水平，则需要依赖其他技术。
表4 常见MRD检测技术的优点与局限[3]
二代高通量测序方法（NGS）是新兴的MRD检测方法，可以在100万个骨髓细胞中检测出1个癌细胞，并且约在一周内即可得出检测结果。国内目前的应用还不完善，但是国际范围内近几年获批的MRD诊断产品，如Adaptive Biotechnologies的ClonoSEQ、或是Guardant Health在纽约州率先获批的Guardant Reveal都采用了NGS作为自己的检测手段。
尤其在血液肿瘤领域，NGS早已受到国内外专家的认可和推荐。2022版《NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南》、2021版《NCCN急性淋巴细胞白血病临床实践指南》和2020版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》等指南中均推荐了NGS作为MRD检测方法。
图1 基于高通量测序的MRD检测流程[3]
在急迫的临床需求下，国内的肿瘤NGS企业也围绕着MRD检测进行着密集布局。其中，不同的企业选择的布局方式千差万别。有的以临床研究为核心；有的选择从国外引进成熟；还有的选择去国外注册申报。
在我们已经看到的布局中，泛生子是少数已经将MRD检测产品推进到大规模商业化的企业之一。已在伴随诊断领域拔得头筹的泛生子在MRD检测方面再次先行一步。
近日，泛生子与复星医药签订了Seq-MRD®（血液肿瘤微小残留病）检测服务独家商业化合作协议。双方就推广Seq-MRD®以提升其市场可及性达成共识，并且双方进行了明确的分工，复星医药将利用销售队伍和渠道资源推广Seq-MRD®，泛生子则将提供科研推广、市场活动、产品培训等相关专业支持。
Seq-MRD®这款产品最早来自于2020年10月泛生子与艾沐恩之间的合作。泛生子直接拿下了这款产品的全球独家许可，并且在原本产品的基础之上，泛生子还进一步结合了自己的“一步法”专利技术对Seq-MRD®进行了优化。
在对泛生子基因首席医疗官胡云富博士的采访中，我们了解到，在经过泛生子的二次开发后，Seq-MRD®依据对患者进行B细胞受体（BCR）的高通量测序技术监测MRD，比传统的流式细胞术与PCR法，特异性及灵敏度更高；其次，泛生子专利性的“一步法”技术使文库构建过程在一次PCR（聚合酶链反应）中完成，将样本污染和假阳性结果的风险进一步降低，同时扩增偏差小，又减少了人工操作的环节，所以，使Seq-MRD®在准确性、可及性方面具有明显的优势。
图2 Seq-MRD®检测过程（图源/泛生子）
在技术能力之上，此次与复星医药之间的合作，可以迅速补足泛生子在血液肿瘤推广能力方面的不足。复星医药在血液病方面本身就有广泛的销售覆盖能力，而且其旗下复星凯特在2021年正式获批上市的CAR-T产品奕凯达®（阿基仑赛注射液），更是给这项合作带来了更大的想象空间。
泛生子为了这款产品的顺利推出也做好了充分的准备工作。2021年一季度报发表之际，泛生子联合创始人兼CEO王思振先生就已经预告了将在年内以LDT形式发布Seq-MRD®产品。从现在的情况上看，泛生子不仅兑现了自己的承诺，并且找来了复星医药这样一个更加强有力的合作伙伴。而且根据泛生子此前财报中的相关披露，其实体肿瘤MRD研究也在稳步进行。泛生子在MRD方面的整体布局已经越来越深入。
希望Seq-MRD®能充分发挥其商业化潜力，普惠广大血液肿瘤患者，也期待未来泛生子的实体肿瘤MRD产品能够早日推出，惠及更多的恶性肿瘤患者。
参考资料：
1[1] Liu W, Liu J, Song Y, et al. Mortality of lymphoma and myeloma in China, 2004-2017: an observational study. J Hematol Oncol. 2019;12(1):22. Published 2019 Mar 4. doi:10.1186/s13045-019-0706-9
[2] Liu J, Liu W, Mi L, et al. Incidence and mortality of multiple myeloma in China, 2006-2016: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2016. J Hematol Oncol. 2019;12(1):136. Published 2019 Dec 10. doi:10.1186/s13045-019-0807-5
[3] Sánchez R, Ayala R, Martínez-López J. Minimal Residual Disease Monitoring with Next-Generation Sequencing Methodologies in Hematological Malignancies. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2832. Published 2019 Jun 10. doi:10.3390/ijms20112832
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