纳德类会爆雷吗？

这次，咱们继续八卦URAT1抑制剂的故事。

为了雷西纳德，阿斯利康砸下去12.6亿美元，80多亿人民币！只有一个响声？那不符合国际医药巨头的风格，买个二踢脚都要窜到高空再响一个呢！

Ardea Biosciences被阿斯利康收购的时候，手里除了雷西纳德，还有当时即将进入Ⅱ期临床的Verinurad。所以，国际公司的战略高度不得不佩服。雷西纳德因为显著的毒副作用而受挫的情况下，Verinurad被寄予了厚望，它的临床设计剂量仅为雷西纳德的1/20到1/10，说明疗效更强。

2019年6月，在美国、墨西哥、法国、以色列、南非、西班牙等多个地方，阿斯利康启动了Verinurad和别嘌醇联用方案的IIb期临床试验，在慢性肾病和高尿酸血症患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，考察Verinurad3.5、7、12mg/d与别嘌醇300mg/d联用，对尿酸高和肾脏损伤的影响，主要终点结果预计在2021年11月22日获得。

2019年7月，Verinurad在我们中国大陆申请进入IND阶段，被默认许可进行临床试验。其临床方案也是与别嘌醇联用，用于降低慢性肾脏病患者肾衰竭的进展速率。

Verinurad和雷西纳德太像了，这两个成分的母核结构与活性基团很类似，同属“纳德”系列。虽然Verinurad剂量降低了，但两者的临床方案如出一辙，都选择了与XOD抑制剂联用。这不禁让我担心Verinurad是否会走上雷西纳德的老路？需要重视的一个细节是，Verinurad在我国的临床研究方案，是与安慰剂对照呢，还是与苯溴马隆、别嘌醇分别头对头PK，或者是与苯溴马隆和别嘌醇联用来PK。因为在我国的情况是，苯溴马隆是临床上正在使用的药物。

在我们国内，有很多公司在研究雷西纳德的Me-too或Me-better产品。比如某巨头的化合物SHR-4640，在雷西纳德风靡的时候已在我国推进到II期临床阶段。雷西纳德挫败的信息传出之后，这个化合物的状态就一直是II期。直到Verinurad开始推进II期临床试验，并且进入中国申请IND，SHR-4640启动了Ⅲ期临床试验，节奏感灰常好，浓浓的FastFollow味道。仔细一看，它的临床方案设计为单药使用，可见公司对其降尿酸效果和安全性是多么自信。URAT1抑制剂药物的第三春，是不是来了呢？

2020年1月，一款名为Dotinurad的URAT1抑制剂药物在日本获批，商品名为URECE。该药由富士药品（Fuji Yakuhin）、持田制药（Mochida）联合开发，用于治疗部分高尿酸血症和痛风。虽然它的名字听起来是纳德类，但是它的分子结构却是苯溴马隆的类似物。这有点意思吧？咱们继续八卦。

URAT1抑制剂成为研发降尿酸药物的热门方向，主要原因之一就是XOD、也就是黄嘌呤氧化酶抑制剂很难突破，非布司他的效果已经非常好了，剂量也不算大，化合物本身的毒性并不显著。非布司他的Me-too或Me-better，十多年来仅有托匹司他在日本获批上市，托匹司他药效很不错，安全性不见得比非布司他会好多少；它们的毒副作用主要就是体内黄嘌呤的增加引起的。

因此，全球痛风药物研究的注意力就集中到了URAT1抑制剂这个方向。同时，临床上也在尝试和论证URAT1抑制剂与XOD抑制剂联用的优势，是否能够达到增效减毒的效果，我们拭目以待。说句题外话，多靶点策略并不是中医药所独有的哦。

然而，URAT1抑制剂研究的现状，有点江郎才尽的味道。雷西纳德的Me-too和Me-better药物研发，是由阿斯利康收购Ardea Biosciences掀起的热潮。雷西纳德的失败，让诸多纳德类化合物研发的公司措手不及。

有条件的、已经开始临床试验的，就跟着Verinurad，继续闯关，比如SHR-4640、YL-90148、D-0120。

还没开启临床试验的，都已收手，转向研发苯溴马隆的结构类似物。比如安索新药，据说其核心团队就是来自Ardea Biosciences，他们的候选药物AR882就是苯溴马隆类似物，正在推进Ⅱb期临床。

日本的这个Dotinurad，以及诸多研究苯溴马隆类似物的企业或核心科学家，都持有这么一个观点：他们认为苯溴马隆的肝毒性是由其代谢产物引起的，如果研发出代谢产物没有肝毒性的、药效优于等于苯溴马隆的分子，就能克服苯溴马隆的缺陷，做到有效且安全。因此，投资了该靶点药物项目的资本，也对此深信不疑。

格么我就有几个小小的灵魂拷问，他们是真的看好苯溴马隆分子的母核结构呢，还是对纳德类分子不看好呢？为什么偏偏在雷西纳德趴窝了之后，才开始对苯溴马隆进行分子结构改造呢？苯溴马隆1971年获批，到2001年被下架，这30年，没见到它的Me-too或者Me-better出现。会不会有可能这就是资本的倔强呢？炒冷饭，能炒出重磅新药么？

通过学习，我们认为，不管是纳德类还是苯溴马隆类似物，只要是URAT1抑制剂效果显著，都会使原尿中的尿酸浓度显著升高；肾小管腔中尿酸盐结晶沉积概率增加，定会增加形成肾结石的趋势。URAT1抑制剂的作用机理决定了肾损伤风险无法避免。最新的痛风诊疗指南中，促尿酸排泄药物苯溴马隆已被禁用于肾结石患者，并且在治疗过程中需要密切关注肾脏状况，一旦发现肾结石，须及时停药。

自带流量的雷西纳德，同样自带“黑框警告”，Zurampic和Duzallo都被美国FDA黑框警告有急性肾衰竭风险。日本获批的Dotinurad，其Ⅰ~Ⅲ期临床试验均在日本完成，至今尚未在美国FDA申报。会是什么原因呢？

所以，服用URAT1抑制剂，或者参加URAT1抑制剂临床试验的小伙伴，请务必看护好自己的肝和肾哦。投资该领域的资本大佬们，也不要太高调炫耀哦，该止损的时候要止损。

好了，关于URAT1抑制剂的八卦就到这里，我们下期再见，拜拜。