【Nature子刊】使用单细胞多组学研究肿瘤细胞的新思路，哈佛医学院等顶尖级团队开创先河！|胶质瘤|癌症

【Nature子刊】使用单细胞多组学研究肿瘤细胞的新思路，哈佛医学院等顶尖级团队开创先河！

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作者：Daisy

导读：9月30日在《Nature Genetics》杂志上发表了一项研究，由威尔·康奈尔医学院、纽约基因组中心、哈佛医学院、麻省总医院以及麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所在内的一支顶尖级研究团队，率先开创了使用“单细胞多组学”方法对肿瘤细胞进行单独和更详细分析的先河，他们提取患者样本，不仅记录了基因序列和基因转录信息，而且还首次直接在患者的单个肿瘤细胞上记录了控制DNA甲基化标记的“表观遗传”转录，观察肿瘤细胞的状态，确定一种关键编程标记，有利于未来药物开发。还设计了一种分子时钟方法，追溯肿瘤细胞的起源。这些发现以及开发的方法有助于开发更好的癌症检测、监测和治疗方法，甚至用于任何类型肿瘤的发展。

由威尔·康奈尔医学院、纽约基因组中心、哈佛医学院、麻省总医院以及麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究人员领导的一个团队，对从患者脑肿瘤中采集的数千个单个细胞进行了前所未有的详细分析。这些发现，以及为获得这些发现而开发的方法代表了癌症研究的重大进展，并最终可能导致更好的癌症检测、监测和治疗癌症的方法。

正如研究人员9月30日在《Nature Genetics》杂志上发表了一篇题为“Epigenetic encoding, heritability and plasticity of glioma transcriptional cell states”的文章报道的那样，他们使用先进的技术记录了从最常见的脑癌类型——神经胶质瘤患者身上取样的单个肿瘤细胞中的基因突变、基因活性和DNA上称为甲基化的基因活性编程标记。通过这种方式，他们绘制了胶质瘤中不同的肿瘤细胞行为或“状态”，并确定了似乎将胶质瘤细胞从一种状态转移到另一种状态的关键编程标记。原则上，这些编程标记可以作为未来药物的目标。

DOI: 10.1038/s41588-021-00927-7

将单细胞方法与分子钟技术相结合，研究人员为取样的肿瘤细胞创建了“祖先树”，描绘了它们状态变化的历史。

威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤学部门的医学副教授、桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员、纽约基因组中心的核心成员、联合资深作者Dan Landau博士说：“这就像拥有一台时间机器，我们可以从患者的肿瘤中提取样本，并推断出肿瘤发展的许多细节。”

哈佛医学院病理学副教授、麻省总医院病理学家、麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所成员、文章的第二作者Mario Suva博士说：“我们已经能够在这里进行观察，这些观察对我们如何考虑治疗胶质瘤具有根本意义。”

传统上，肿瘤细胞的特征是大量的，而不是单个的，并且以相对简单的方式，例如通过它们的来源细胞类型和它们表面所承载的受体。对此，Landau博士和Suva博士率先开创了使用“单细胞多组学”方法对肿瘤细胞进行单独和更详细分析的先河。

在这项新的研究中，他们使用了一种三层方法，不仅记录了基因序列和基因转录信息，而且还首次直接在患者的单个肿瘤细胞上记录了控制DNA甲基化标记的“表观遗传”转录。科学家们平均从7例IDH突变型胶质瘤患者和7例更难以治疗的IDH野生型胶质母细胞瘤患者中各采集了100多个肿瘤细胞。

他们发现，这两种癌症中的细胞往往处于四种不同状态之一，从干细胞样状态到更成熟的脑细胞样状态。他们还发现了DNA甲基化的不同模式，似乎可以解释这些状态之间的变化；这种模式在原则上可能会被未来抑制这种状态变化和减缓肿瘤发展的治疗所破坏。

尽管研究人员捕捉到了样本肿瘤中细胞状态的快照，但他们还设计了一种分子时钟方法，基于DNA甲基化随时间自然发生的随机变化，计算每个细胞的谱系树，描绘其不同状态的历史，回到肿瘤的起源。

谱系树显示，与低级别胶质瘤细胞相比，胶质母细胞瘤细胞具有高度的“可塑性”，使得它们相对容易在干细胞样状态和更成熟状态之间来回切换。

共同第一作者、 Landau实验室博士后Federico Gaiti博士说：“IDH野生型胶质母细胞瘤的非常可塑的细胞结构，可能使它能够通过从其较成熟的细胞池中再生那些细胞，从而在干细胞杀伤治疗中存活。”

这些发现总体上提供了关于胶质瘤动力学的丰富见解，这些见解有助于开发更好的检测、分期、监测和治疗方法。

研究人员现在计划使用他们的单细胞多组学方法来研究胶质瘤对不同治疗的反应。他们说，原则上，这种方法可以用于研究任何类型肿瘤的发展，甚至是健康组织中随着年龄增长而产生的基因突变。