动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎症性疾病，涉及脂质代谢因子与血管细胞成分的协同相互作用。巨噬细胞衍生泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的标志。富含胆固醇的泡沫细胞在动脉粥样硬化形成中的重要性以及它们在斑块内的富集使巨噬细胞成为动脉粥样硬化的有希望的治疗靶点。
2021年9月27日，中山大学梁思佳，区景松及周家国共同通讯在European Heart Journal（IF=29.98）在线发表题为“Macrophage NFATc3 prevents foam cell formation and atherosclerosis: evidence and mechanisms”的研究论文，该研究发现NFATc3 表达在人和小鼠动脉粥样硬化病变内的巨噬细胞中降低。此外，动脉粥样硬化患者外周血单核细胞中的 NFATc3 水平与斑块不稳定性呈负相关。此外，巨噬细胞特异性去除小鼠 NFATc3 导致动脉粥样硬化斑块形成，而巨噬细胞特异性 NFATc3 转基因小鼠表现出相反的表型。巨噬细胞中的 NFATc3 缺乏通过增强 SR-A 和 CD36 介导的脂质摄取来促进泡沫细胞的形成。NFATc3 直接靶向并转录上调 miR-204 水平。成熟的 miR-204-5p 通过规范调节抑制 SR-A 表达。出乎意料的是，miR-204-3p 定位于细胞核并抑制 CD36 转录。miR-204 的恢复消除了在巨噬细胞特异性 NFATc3 敲除小鼠中观察到的促动脉粥样硬化表型，并且 miR-204 功能的阻断逆转了 NFATc3 在巨噬细胞中的有益作用。
总之，该研究发现巨噬细胞 NFATc3 上调 miR-204 以降低 SR-A 和 CD36 水平，从而防止泡沫细胞形成和动脉粥样硬化，表明 NFATc3/miR-204 轴可能是抗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。
动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎症性疾病，涉及脂质代谢因子与血管细胞成分的协同相互作用。巨噬细胞衍生泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的标志。在动脉粥样硬化形成过程中，单核细胞分化为巨噬细胞在内皮下空间并通过清道夫受体如 SR-A 和 CD36内化氧化低密度脂蛋白 (oxLDL)。oxLDL 摄取增加和/或胆固醇流出减少导致巨噬细胞脂质失调并促进泡沫细胞形成，引发一系列炎症反应，最终导致斑块形成和动脉粥样硬化病变。富含胆固醇的泡沫细胞在动脉粥样硬化形成中的重要性以及它们在斑块内的富集使巨噬细胞成为动脉粥样硬化的有希望的治疗靶点。
活化 T 细胞 (NFAT) 家族蛋白的核因子首先被鉴定为由 T 细胞中的 Ca2+/钙调神经磷酸酶信号激活的转录因子。NFAT 由四个充分表征的成员 (NFATc1–c4) 组成。因为 NFATs 发挥作为调节 T 细胞细胞因子表达的关键作用，阻断钙调神经磷酸酶/NFAT 信号传导的药物，包括环孢菌素 A 和 FK506，已被广泛用作器官移植患者的免疫抑制剂。同时，它也越来越多认识到 NFAT 在免疫系统之外也发挥着各种作用。
几项研究表明，NFAT 作为与心血管疾病（如动脉粥样硬化）有关的基因的重要调节因子发挥作用。然而，个体 NFAT 同种型对心血管疾病表现出不同的影响。更好地了解 NFAT 信号在心血管系统中的作用可能有助于开发新的心血管疾病治疗策略。
值得注意的是，对接受环孢素 A 或 FK506 治疗的移植患者的临床监测表明，心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化是这些患者中最常见的死亡原因，甚至超过了感染。潜在的机制是这些不良反应被认为与代谢、炎症和凝血障碍有关。钙调神经磷酸酶/NFAT的阻断是否直接参与这些不良反应仍然是个谜。
文章模式图（图源自European Heart Journal ）
最近，高脂血症诱导的 Ca2+ 通过 Orai1 存储的 Ca2+ 通道流入巨噬细胞有助于泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化。细胞内 Ca2+ 浓度 ([Ca2+]i) 的增加通过激活钙调神经磷酸酶/ASK1 信号传导而不是钙调神经磷酸酶/NFATc3 信号传导来促进动脉粥样硬化。此外，巨噬细胞中 NFATc3 的过度表达已被证明可抑制泡沫细胞的形成。这些数据共同表明，巨噬细胞中 NFATc3 的激活可以防止动脉粥样硬化。然而，巨噬细胞 NFATc3 信号在动脉粥样硬化形成过程中的确切功能尚未阐明。
本研究旨在探讨巨噬细胞 NFATc3 在动脉粥样硬化中的功能意义。结果表明，NFATc3 在动脉粥样硬化患者的外周血单核细胞 (PBMC) 和斑块中的表达降低。巨噬细胞特异性敲除 NFATc3 可增强动脉粥样硬化病变的形成，而巨噬细胞 NFATc3 通过 miR-204 轴下调清道夫受体 SR-A 和 CD36 来防止动脉粥样硬化。
总之，该研究发现巨噬细胞 NFATc3 上调 miR-204 以降低 SR-A 和 CD36 水平，从而防止泡沫细胞形成和动脉粥样硬化，表明 NFATc3/miR-204 轴可能是抗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehab660/6376004?redirectedFrom=fulltext
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