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具有显著心血管获益的IPE究竟有何独特之处？带你一文了解！
2021年欧洲心脏病学会年会（ESC 2021）上最新公布的REDUCE-IT PRIOR MI研究证实，二十碳五烯酸乙酯（IPE） 4 g/d使既往心肌梗死患者的首次和总体（首次+再发）主要终点发生风险分别显著降低26%（P=0.00001）和35%（P=0.0000001），为何IPE有如此显著的获益？其与普通含有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的混合OMEGA-3脂肪酸制剂又有何不同？本文将道出这其中的机制秘密。
单分子IPE和混合OMEGA-3脂肪酸制剂研究结果不同
除了此次ESC 2021公布的REDUCE-IT PRIOR MI亚组结果外，既往IPE已经在包括REDUCE-IT研究 [1] 、血运重建事后分析 [2] 、REDUCE-IT研究PRIOR 糖尿病亚组[3]、PRIOR PCI亚组 [4] 、PRIOR CABG亚组 [5] 等多项分析中显示出能带来心血管病一级和二级预防获益。
可能有人要问了，为何应用混合OMEGA-3脂肪酸制剂（EPA/DHA）的STRENGTH [6] 研究、VILTAL研 究 [7] 、ORIGIN研究 [8] 、ASCEND研究 [9] 均获得了阴性结果，而应用IPE的REDUCE-IT研究和JELIS研究都获得阳性结果？OMEGA-3脂肪酸制剂（EPA/DHA）与IPE（高纯度单分子EPA制剂）有何机制学差异？以下分析或许能解答这些疑惑。
IPE的获益机制
IPE作为单分子EPA，在口服后，其在吸收过程中被去酯化，活性代谢物EPA在小肠中被吸收，主要通过胸导管淋巴系统进入体循环，EPA可降低肝脏极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）的合成和（或）分泌，并提高甘油三酯对循环VLDL颗粒的清除率。
图 IPE在体内代谢成EPA
大剂量高纯度EPA可以给患者带来哪些获益呢？在高甘油三酯人群中，相较于安慰剂，使用大剂量纯化EPA制剂（2~4 g/d）进行治疗可降低血液中花生四烯酸/EPA比例及高敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂蛋白残粒胆固醇、氧化低密度脂蛋白浓度等[9]炎症及生物标志物水平。EPA还与保护动脉粥样硬化相关的血管功能（如内皮依赖性血管舒张功能改善、膜稳定、炎症减少及斑块受限）相关。EVAPORATE研究证实，相比基线，IPE 4 g/d可使接受他汀类药物治疗的持续高甘油三酯血症患者低衰减斑块体积缩小17%（P=0.0061）[11]。
EPA和DHA，它们不一样
IPE和其他OMEGA-3脂肪酸制剂有何不同？前者是高纯度EPA，后者除部分EPA外，还含有DHA，两者作用有何不同？
结构决定功能，机制学分析提示，EPA和DHA对膜结构、脂质氧化速率、炎症生物标志物和内皮功能以及组织分布的影响存在明显不同[10] （图）。
图 EPA具有稳定的伸展构象，可降低膜流动性
例如由于碳氢化合物长度和双键数量的不同，EPA和DHA的嵌入会影响膜脂双层的不同区域。EPA具有更稳定和扩展的结构，有助于膜稳定性 [12] ，以及抑制脂质氧化和胆固醇结构域的形成。与DHA相比，在抑制高密度脂蛋白（HDL）氧化方面，EPA具有独特的亲脂性和稳定性，这些抗氧化作用可能会增强高密度脂蛋白的某些动脉粥样硬化保护功能 [13] 。
而DHA更快速的异构化和构象变化会导致膜流动性增加和促进脂质域改变，及由于脂质排列紊乱导致抗氧化作用降低。当EPA与DHA混合后，EPA也不再显示出对hs-CRP的降低作用 [10] 。
另外，IPE带来心血管获益均是在1.8~4 g/d剂量范围、高纯度EPA的基础上的，而回顾STRENGTH [6] 研究、VILTAL研究 [7] 、ORIGIN研究 [8] 、ASCEND研究 [9] ，其采用的都是1~4 g/d（EPA/DHA）的OMEGA-3脂肪酸制剂而非大剂量高纯度EPA。从用药剂量来看，7 g/d（55%EPA/20%DHA）混合的OMEGA-3脂肪酸制剂才与4 g/d的IPE（>96%EPA）含有相等量的EPA。
STRENGTH研究治疗时EPA水平（首年由基线的21 μg/ml提升至90 μg/ml）远低于采用高纯度EPA制剂的REDUCE-IT研究（首年由基线的26 μg/ml提升至144 μg/ml）和JELIS研究 [14] （首年由基线的97 μg/ml提升至170 μg/ml）。IPE 4 g/d显著提升血清EPA水平，首年即可上升至基线的5.5 倍 [15] 。
图 IPE 4 g/d显著提升血清EPA水平
一项纳入38项研究、149051例受试者的荟萃分析 [15] 提示，EPA治疗比EPA+DHA治疗进一步降低心血管死亡（EPA vs EPA+DHA：RR 0.82 vs RR 0.94）、非致死性心肌梗死（EPA vs EPA+DHA：RR 0.72 vs RR 0.92）、冠心病事件（EPA vs EPA+DHA：RR 0.73 vs RR 0.94）风险，主要心血管不良事件（MACE）和血运重建事件也是如此。此循证证据也提示，EPA的获益与EPA+DHA是完全不同的，不可一概而论。
总结
从机制学角度出发，不同剂量、纯度的EPA及OMEGA-3脂肪酸制剂（EPA/DHA）的功能和获益是完全不同的，大剂量、高纯度的EPA制剂具有助于膜稳定、抑制脂质氧化和胆固醇结构域的形成、抑制炎症因子、缩小动脉粥样斑块、改善血管内皮舒张功能等作用，已被研究证实具有显著心血管获益。
IPE 4 g/d已经在欧美等国家获批心血管风险减少（CRR）的适应症，并且IPE已经被国内外20余部指南/共识/科学声明推荐用于心血管疾病一级和/或二级预防。而采用OMEGA-3脂肪酸制剂（EPA/DHA）的STRENGTH研究目前则折戟沉沙，还需更多临床试验去探索其获益人群。
因此，不是所有OMEGA-3脂肪酸制剂都是IPE，你get到了吗？
参考文献：
[1]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med, 2019, 380(1):11-22.
[2]Peterson BE, Bhatt DL, Steg PG, et al. Reduction in Revascularization With Icosapent Ethyl: Insights From REDUCE-IT Revascularization Analyses. Circulation. 2021 Jan 5;143(1):33-44.
[3]Bhatt DL, et al. ADA 2020
[4]2020 TCT POSTER.
[5]2020 AHA POSTER 242.
[6]Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of High-Dose OMEGA-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020, 324(22): 2268-2280.
[7]Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23-32.
[8]ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):309-18.
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[10]Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging Mechanisms of Cardiovascular Protection for the OMEGA-3 Fatty Acid Eicosapentaenoic Acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020; 40(5):1135-1147.
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[13]Sherratt SCR, Mason RP. Eicosapentaenoic acid inhibits oxidation of high density lipoprotein particles in a manner distinct from docosahexaenoic acid. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 496:335–338.
[14]Mason RP, Eckel RH. Mechanistic Insights from REDUCE-IT STRENGTHen the Case Against Triglyceride Lowering as a Strategy for Cardiovascular Disease Risk Reduction. Am J Med. 2021 Sep;134(9):1085-1090.
[15]Khan SU, Lone AN, Khan MS, et al. Effect of omega-3 fatty acids on cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021 Jul 8;38:100997.
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