癌症细胞疗法大突破！《自然》子刊展示新思路，难治的肿瘤也能被消灭了？

　　▎药明康德内容团队编辑

　　《自然-癌症》的一项新研究通过改造CAR-T细胞，成功地在小鼠中阻止了神经母细胞瘤的生长。这意味着通常来说只对血液肿瘤有较好疗效的CAR-T细胞，也能在实体瘤中发挥作用了。

　　这不仅意味着，神经母细胞瘤有可能利用CAR-T得到治疗，并且如果沿用研究中的思路，或许CAR-T在实体瘤中的禁锢将终于被打破。

　　我们需要知道，最基本的嵌合抗原受体通常由胞外的肿瘤抗原结合区与胞内的CD3-ζ 链融合形成。前者可以帮助T细胞靶向肿瘤，后者则能提供免疫启动信号。

　　那么一共有两种方式可以增强CAR-T的功能，一种是增加胞外的抗原识别区，提升猎捕肿瘤的能力；另一种则是增强内部的信号，维持T细胞的生长和代谢，让它能更长地存在于体内。

　　图片来源：123RF

　　前者比较容易理解，因为肿瘤细胞的表面通常会有各种各样的抗原，而CAR-T细胞在改造后通常能够识别其中的一些抗原，以此来对靶标进行攻击。我们只需在外部添加同时攻击不同抗原的靶标，就能提升CAR-T的抗癌能力，这也是最近比较新兴的双靶标（Dual-targeting）CAR-T概念。

　　相比于只识别一种抗原的CAR-T细胞，这类双靶标的T细胞能更高效地追寻癌细胞的行踪，防止它们逃避免疫系统的监测。

　　而对于内部改造，在过去几代的CAR技术更新迭代中，嵌合抗原受体基本都添加了一些共刺激分子，其中就包括CD28和4-1BB等，共刺激分子能够维持和增强CAR-T的功能和增殖能力。

　　不过，过去在双靶标嵌合受体上使用单个共刺激分子的研究已经发现，这样不能持久地控制肿瘤生长，也不能解决实体瘤问题。于是北卡罗莱纳大学的研究团队决定，将两种共刺激分子的信号同时引入，搭载在不同的双靶标受体上，以此进一步推动CAR-T细胞的能力。

　　▲示意图展示了多代嵌合抗原受体（CAR）的概念，最新研究展示的是双靶标，双共刺激分子信号CAR（图片来源：参考资料[1]）

　　研究将神经母细胞瘤作为了测试目标，而CAR-T细胞上也携带了靶标这种肿瘤抗原GD2和B7-H3的结合区，而两种嵌合受体分别携带了一种共刺激分子CD28或4-1BB。这种双靶标-双信号CAR-T在与神经母细胞瘤共同培养后，就能够完全在体外杀灭细胞。

　　而在小鼠实验中，研究者向小鼠中引入了神经母细胞瘤细胞，仅仅使用单一抗原靶标的小鼠会在不久之后遭受肿瘤复发的情况。而利用以往几代CAR-T的方法都无法阻止肿瘤复发过程，唯独双靶标-双信号CAR-T细胞能够实现这一目标，控制肿瘤生长。

　　▲新概念CAR-T才能抑制实体瘤生长（图片来源：参考资料[2]）

　　并且接受全新疗法的小鼠，即使接受肿瘤再激发过程，仍然能够实现控制肿瘤的效果。检测结果显示，经过治疗2周和4周后，小鼠体内仍然能检测到高水平的双靶标-双信号CAR-T细胞。这意味着，这类细胞可以持久在体内发挥作用。

　　从检测结果来看，这种优势可能来自于细胞中两种信号的互相协助，比如CD28与4-1BB的嵌合受体可以改善CD3-ζ的信号效果，增强T细胞的代谢和增殖功能。

　　研究总体来说，提供了一种利用CAR-T解决实体瘤的新思路。不过，具体需要使用哪种共刺激分子还需要根据不同的肿瘤环境来决定。

　　评论文章指出，这项研究让我们看到CAR-T并不是对实体瘤无效，“想要利用CAR-T治疗实体瘤，可能就在于如何通过更多样的方式来改造嵌合抗原受体。”

　　参考资料：

　　[1] King-Peoples, T.R., Posey, A.D. Splitting signals drives CARs further. Nat Cancer 2, 873–875 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00257-x

　　[2] Hirabayashi, K., Du, H., Xu, Y. et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nat Cancer 2, 904–918 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00244-2

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