基础胰岛素平稳控糖，糖尿病患者受益良多

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有效而平稳的胰岛素方案，帮助患者达到优质的血糖管理。

近几十年来，我国糖尿病患病率逐年上升，且呈现年轻化趋势，已经严重危害人们的身体健康 [1]。 在临床治疗中，常常面对相似的问题，由于多种原因导致患者血糖居高不下、血糖波动大，其中，应用降糖药物所带来的低血糖也是血糖波动增加的诱因之一，如胰岛素促泌剂类或者胰岛素等均会增加患者的低血糖风险，有增加血糖波动的可能[2]。

临床上，相对于持续性高血糖，波动性高血糖更能促进糖尿病慢性并发症的发生和发展[2]。因此，寻求有效而平稳的优质降糖方案刻不容缓。

遵循指南，及时应用基础胰岛素

随着糖尿病的病情进展，胰岛β细胞功能逐渐减退[3]，胰岛素治疗成为2型糖尿病 （T2DM） 患者管理高血糖的重要手段。T2DM患者当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，需使用胰岛素控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险，在某些时候，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控糖措施[4]。

《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》 （以下简称《CDS指南》） [4]在起始胰岛素治疗的时机中指出：新诊断T2DM患者如有明显的高血糖症状、酮症或糖尿病酮症酸中毒 （DKA） ，首选胰岛素治疗；在糖尿病病程中 （包括新诊断T2DM患者） ，出现无明显诱因的体重显著下降，也应尽早使用胰岛素治疗；足量口服降糖药治疗3个月后糖化血红蛋白 （HbA 1c ） 仍≥7.0%，可考虑启动胰岛素治疗方案，通常选择基础胰岛素。

胰岛素发现至今整整百年，更新迭代，种类繁多。理想的胰岛素治疗方案在于尽量模拟生理性胰岛素释放和作用模式。非进食状态下，胰岛β细胞的持续胰岛素分泌被称为基础胰岛素分泌，约占胰岛素全天分泌总量的50%，基础胰岛素通过调控肝脏中肝糖原分解和糖异生作用以及外周组织对葡萄糖的利用，维持血糖的稳态和调控葡萄糖代谢相关的生命活动[5]。

在治疗T2DM患者的过程中，生活方式联合二甲双胍治疗不达标即可起始胰岛素治疗，通常选用基础胰岛素[4]。

百年以来，为了更好模拟生理基础胰岛素分泌，基础胰岛素制剂不断改进，从最初中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH），再到第一代基础胰岛素类似物，包括甘精胰岛素U100、地特胰岛素，使基础胰岛素PK曲线更趋平坦，且作用持续时间进一步延长，但临床中部分患者仍存在低血糖发生风险，这驱动了新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素和甘精胰岛素U300的研发[6]。

较传统基础胰岛素，这二者作用时间更长，均能覆盖全天24小时血糖控制，且药效更平稳。德谷胰岛素半衰期为25h，作用时间42h，其降糖疗效日间变异性仅为甘精胰岛素U100的1/4[4，7]。甘精胰岛素U300半衰期为19h，作用时间36h，研究显示其注射后释放较甘精胰岛素U100更加平稳、缓慢[4，8]。同时，二者低血糖风险较传统基础胰岛素更低。与甘精胰岛素U100相比，在血糖控制情况相似时，使用甘精胰岛素U300的患者夜间确证及严重低血糖发生率降低21%[9]，而使用德谷胰岛素的患者低血糖事件数降低30%[10]。

无论是过去还是现在，胰岛素对于糖尿病治疗都具有重要意义，而新型胰岛素制剂的临床应用，能更好地帮助患者控制血糖，有助于延缓并发症的发生发展，改善糖尿病患者的生活质量[11]。2020年版《CDS指南》[4]就纳入了这两种新型基础胰岛素类似物，相比于传统基础胰岛素作用时间更长且平稳无峰[5]，可以更好地模拟生理性基础胰岛素的作用，平稳控糖。不过，若将二者相对比，亦有所不同。

变异度低，控糖平稳助力TIR达标

为了进一步了解两种胰岛素的平稳性，一项随机、双盲、交叉研究[12]，通过对57例1型糖尿病 （T1DM） 进行正常葡萄糖钳夹实验，评估了稳态时德谷胰岛素与甘精胰岛素U300的变异性。结果显示：甘精胰岛素U300较德谷胰岛素降糖效能降低30% （P<0.0001） 。同时，德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性是甘精胰岛素U300的1/4 （P<0.0001） ，日内变异性较甘精胰岛素U300低37% （P<0.0001） 。可见德谷胰岛素能够实现对全天血糖的持续平稳作用，助力血糖平稳达标。

《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》[13]指出，糖尿病慢性并发症的发生与发展血糖波动性有密切关系。所以在临床糖尿病的治疗中，要重视降低血糖的波动性。2019年发布的国际共识推荐T1DM 及T2DM 患者的血糖在目标范围内时间 （TIR） 的控制目标为>70%[14]。而得益于平稳PK/PD，德谷胰岛素也可帮助患者减小血糖波动，助力TIR达标。在一项为期8周，针对24名T2DM患者的研究中，患者随机接受德谷胰岛素或其他胰岛素治疗，用瞬感扫描式血糖仪监测血糖控制状况，结果显示，德谷胰岛素治疗有效控糖达到目标范围，TIR长达77.3%[15]。

有效降糖，优化基础胰岛素方案

优化降糖策略，使更多的糖尿病患者受益，是临床治疗的重要任务。为此，德谷胰岛素与甘精胰岛素U300的降糖效果也受到关注。

首个德谷胰岛素与甘精胰岛素U300头对头研究——BRIGHT研究[16]为多中心、开放标签、阳性对照、双臂、24周的非劣效性研究，纳入口服降糖药控制不佳的T2DM患者，随机将患者分成甘精胰岛素U300和德谷胰岛素组，治疗24周后发现，二者 HbA1c 控制相当时，德谷胰岛素组空腹血糖 （FPG） 改善更优，降幅较甘精胰岛素U300组高0.43mmol/L （图1） ，且胰岛素用量较甘精胰岛素U300组减少20% （0.43U vs. 0.54U） ，同时两组低血糖风险相似。提示德谷胰岛素可以更低的剂量达到更优的FPG控制，且不增加低血糖风险。

图1 较甘精胰岛素U300，德谷胰岛素组FPG降幅更高

真实世界研究——CONFIRM研究[17]中，4056名T2DM患者起始德谷胰岛素或甘精胰岛素U300治疗180天后，结果显示，相比于甘精胰岛素U300，德谷胰岛素组患者HbA1c改善显著更优 （治疗差异：0.27%，P=0.03） ，低血糖发生风险降低30% （RR：0.70；95%CI：0.49-0.99） ，德谷胰岛素日剂量少10% （40.8U/d vs. 42.3U/d，RR：0.91，P=0.038） 。

另一真实世界研究——ReFLeCT研究[18]表明，当T2DM患者从其他基础胰岛素 （59.1%为甘精胰岛素U100/U300） 转为使用德谷胰岛素治疗12个月后，患者HbA1c、FPG得到显著改善 （P<0.001） ，整体低血糖风险显著降低 （RR：0.46；95% CI：0.38-0.56） 。

小 结

临床上，患者常面临血糖居高不下、血糖波动大等难题，亟需有效而平稳的理想降糖方案为患者带来优质血糖管理。随着病情进展，T2DM 患者自身分泌胰岛素的功能进行性下降，通常需要启用胰岛素治疗。2020年版《CDS指南》指出，胰岛素起始治疗，通常选择基础胰岛素。新一代基础胰岛素类似物中，德谷胰岛素在有效控糖、平稳控糖、低血糖风险小等方面具有显著优势，能够帮助患者达到更高质量的血糖管理，改善患者远期转归。

专家简介

李焱 教授

中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科副主任

• 中华医学会糖尿病学分会委员（肥胖学组副组长）

• 中国医师协会内分泌代谢科分会常委

• 中国老年医学学会内分泌代谢分会常委

• 中国老年保健协会糖尿病分会副主任委员

• 中国研究型医院协会糖尿病分会副主任委员

• 广东省医学会糖尿病分会副主任委员

• 广东药学会内分泌代谢用药专家委员会名誉主任委员

• 广东省医师协会内分泌代谢分会常委

• 《中华医学杂志》英文版、《中国药理学通报》审稿人

• 《中华内分泌代谢杂志》《中国糖尿病杂志》《中国实用内科杂志》

• 《中华医学前沿杂志》《药品评价》《国际糖尿病》编委

参考文献：

[1]曹新西，徐晨婕，侯亚冰，等. 中国慢性病预防与控制. 2020;28(1):14-19．

[2]王平，单忠艳，姜雅秋. 中国医科大学学报. 2017;46(3):244-247.

[3]Gao Z, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(2):e3364.

[4]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2021;13(4): 315-409.

[5]冉兴无，母义明，朱大龙，等. 中国糖尿病杂志. 2020; 28(10):721-728.

[6]杨文英.药品评价.2019;16(21):11-12.

[7]Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):859-64.

[8]Becker RH, et al. Diabetes Care. 2015 Apr;38(4):637-43.

[9]Linong Ji, et al. Poster presented at: IDF 2019 P-0519.

[10]Wysham C, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):45-56.

[11]李焱.中国医学前沿杂志(电子版）.2021;13(6):9-15.

[12]Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19:1032-39.

[13]中华医学会内分泌学分会.药品评价. 2017;14(17):5-8,14.

[14]Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42(8):1593‑1603.

[15]Yamabe M, et al. J Diabetes Investig. 2019 Mar;10(2):352-357.

[16]Julio Rosenstock, et al. Diabetes Care. 2018;41(10):2147-2154.

[17]Tibaldi J, et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Apr;21(4):1001-1009.

[18]Fadini GP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):5977-5990.

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