撰文 | 雪月
针对肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞CTL可以通过其中干细胞样记忆细胞进行自我更新，同时也能产生效应CTL细胞。效应CTL细胞逐渐失去抗肿瘤活性，处于低功能状态，导致肿瘤耐受。而处于不同分化阶段的CTL如何在肿瘤微环境这个与树突状细胞相互作用，最终靶向肿瘤细胞还未阐明清楚。其中趋化因子及其受体在这一过程中的作用也未知。趋化因子以及受体在肿瘤微环境免疫细胞和非免疫细胞中的表达谱还未经过系统性研究。
2021年8月2日，来自哈佛大学的Thorsten R. Mempel团队在Cell上发表题为CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment 的文章。本文通过对肿瘤微环境中趋化因子受体的全面分析，筛选出CXCR6对于CTL在肿瘤组织中的累积以及存活至关重要，在调控抗肿瘤免疫反应中处于核心地位。
作者对小鼠黑色素瘤模型中的免疫细胞和非免疫细胞进行单细胞转录组分析。分析趋化因子受体表达，作者发现效应CD8+T细胞和记忆CD8+T细胞中CXCR6的表达量最高，效应CD8+T细胞中CX3CR1表达其次，记忆CD8+T细胞CXCR4/3/5 CCR7表达丰度也较高。CXCR6在NK和CD4+T细胞中也有表达，但是丰度很低。用流式检测发现在肿瘤生长的第18天时，CTLs中表达最高的趋化因子受体是CXCR6。在PD-1+干细胞样CTLs和PD-1+效应CTLs中CXCR6都高表达，后者丰度最高。利用CXCR6敲除小鼠构建移植肿瘤模型发现，敲除CXCR6导致肿瘤生长迅速，抗肿瘤免疫反应遭到损害。而如若在对照组小鼠中删除CTL，肿瘤生长则与敲除组无明显差异。检测CXCR6的表达动态变化，作者发现CXCR6在肿瘤引流淋巴结中PD-1+TCF-1-neg CTL中表达已有明显升高。于是作者想要探索CXCR6是否在CTL 反应启动过程中扮演重要角色。利用CXCR6敲除小鼠作者发现在肿瘤中效应性CTL和TCF-1+干细胞样CTL的累积和维持具有重要作用。全面检测CXCR6敲除小鼠肿瘤中各CTL亚群中Ki67的表达水平，作者发现在TCF-1-neg CTL中Ki67的表达量降低最为明显，异位表达Bcl-2则能够明显恢复小鼠肿瘤水平至对照组水平。总结来说CXCR6通过维持CTL存活来抑制肿瘤生长。
接下来作者检测了CXCR6的配体CXCL16，分析发现CXCL16在CCR7+DC3中高表达。通过定位分析发现CXCR6通过促进CTL累积在血管周围的DC3附近而促进抗肿瘤免疫反应。通过评估DC3表达细胞因子水平，发现IL15表达水平突出。利用IL15R敲除小鼠分析发现敲除小鼠中CTL凋亡水平明显升高。证明DC3来源的IL15对于维持肿瘤中CTL的存活起关键作用。
最后作者检测了人肿瘤样本中CXCR6与预后之间的关系。分析多种实体瘤数据，作者总结发现人肿瘤组织中CXCR6的表达与CTL的丰度呈密切相关，在所有趋化因子受体中最为重要。CXCR6与增加肿瘤组织中免疫细胞浸润以及延长肿瘤患者存活时间也呈正相关。
本研究全面分析了在肿瘤微环境各细胞中趋化因子受体的表达，筛选出CXCR6对于CTL在肿瘤组织中的累积以及存活至关重要，在调控抗肿瘤免疫反应中处于核心地位。DC3高标达CXCL16使CTL聚集在血管周围，促进肿瘤组织中免疫细胞浸润。而CCR7+DC3来源的IL15可以促进CXCR6+CTL的存活。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.015
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