PD-1在中枢神经系统和大脑疾病中的新作用

程序性细胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)是一种免疫检查点调节剂，是免疫治疗的主要靶点。越来越多的证据表明PD-1在中枢神经系统(CNS)中发挥重要作用，它通过小胶质细胞和浸润的周围免疫细胞抑制中枢神经系统免疫反应。

PD-1也在神经元中广泛表达，并通过调节下游蛋白酪氨酸磷酸酶1的SH2区域和离子通道功能进而调节神经元活性，突触传递以及可塑性。因此进一步了解神经胶质细胞、神经元和外周免疫细胞之间的PD-1信号关联，将有助于免疫调节、神经调节和脑部疾病的治疗。

多项研究表明PD-1与脑肿瘤、阿尔茨海默病、缺血性中风、脊髓损伤、多发性硬化症、认知功能和疼痛等中枢神经系统疾病有关。

鉴于PD-1在中枢神经系统中的重要作用，美国杜克大学纪如荣教授课题组在Neuroscience bulletin杂志上发表了题为“Emerging Role of PD-1 in the Central Nervous System and Brain Diseases”的综述，阐述说明PD-1信号通路如何通过免疫和神经调节在脑部疾病的治疗中发挥重要作用。

这篇综述首先阐明了免疫T细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中的PD-1信号表达，PD-1在免疫细胞中广泛表达，其信号通路在活化的T细胞中最为明显（图1和2）。

活化的T细胞在细胞因子的产生、增殖、分化、凋亡和存活过程中接受来自抗原呈递细胞APCs的三种信号。信号1由TCR-CD3(T细胞受体和分化簇3)及其与主要组织相容性复合体(MHC)结合的共受体(CD4或CD8)组成，随后激活共受体相关的淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)。

LCK磷酸化CD3复合物的细胞内部分，并为ZAP70（zeta-chain-associated protein kinase 70）创造一个对接位点，进而激活RAS/ERK和PI3K/AKT信号通路。信号2是由APCs和T细胞之间的CD80-CD28相互作用组成。LCK磷酸化CD28胞内结构域，激活PI3K/AKT信号通路。信号3是PD-1信号通路，它作为上述两个激活途径的拮抗剂。

PD-1在其细胞质结构域中有两个酪氨酸信号基序：免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸开关基序(ITSM)，这两个基序对PD-1的功能至关重要。

当与PD-L1结合时，PD-1通过将SHP-1或/和SHP-2招募到其酪氨酸磷酸化的ITIM和ITSM基元上，阻止TCR-CD3信号转导并终止ZAP70和PI3K磷酸化，从而影响下游信号通路。PD-1也可通过增加转录因子如BATF（basic leucine zipper ATF-like transcription factor）的表达来抑制T细胞功能。

后续研究表明，除了T细胞外，PD-1还可在巨噬细胞和小胶质细胞表达，特别是在病理条件。巨噬细胞和小胶质细胞具有不同的表型如M1和M2。病理条件下PD-1信号通过影响M1/M2表型改变巨噬细胞和小胶质细胞的功能，PD-1的激活也减少了巨噬细胞和小胶质细胞产生的细胞因子IL-12，从而进一步调节免疫细胞的功能，影响病理状态。

此外，小胶质细胞ERK激活是免疫反应的关键调节因子，而PD-1信号通路可能在神经性疼痛在内的许多病理条件这些条件下调控小胶质细胞ERK信号通路。

图1 T细胞和巨噬细胞中的PD-1信号图示

图2 PD-1在小胶质细胞和神经元中的信号和表达图示

图2 PD-1在小胶质细胞和神经元中的信号和表达图示

其次作者阐述了PD-1信号通路通过作用于T细胞，B细胞，单核细胞，巨噬细胞以及小胶质细胞进而影响中枢神经系统疾病如脑肿瘤，阿尔茨海默症，中风、脊髓损伤以及多发性硬化症等的发生发展。

如图3所示，抑制PD-1信号通路可明显改善免疫调节，减缓中枢神经系统疾病的发生发展。

图3 PD-1在中枢神经系统疾病中的免疫调节作用

除了免疫调节外，PD-1也被广泛表达在DRG，脊髓背角神经元、海马和皮层神经元中，直接调节神经元的活性、突触传递和可塑性。

如4图所示，PD-1对主要通过以下四种途径对神经元进行直接调节。

（1）PD-1可通过激活SHP-1以及调节Na+/K+通道抑制神经元兴奋性。

（2）PD-1与DRG神经元中μ型阿片受体的结合可调节阿片类药物的镇痛作用。

（3）PD-1可调节GABA能的神经传递以及GABA介导的镇痛和麻醉作用。

（4）PD-1可调节海马CA1脑区神经元的兴奋性以及突触可塑性。

因此PD-1抑制剂对疼痛以及学习记忆至关重要。

图4 PD-1对外周和中枢神经系统的神经调节作用

总 结

总的来说，PD-1信号在中枢神经系统驻留的小胶质细胞和外周募集的免疫细胞以及生理和病理条件下的神经元中发挥着重要作用。由于PD-1不仅调节免疫反应，而且还调节神经元功能。但是PD-1信号在免疫细胞、胶质细胞和中枢神经系统神经元之间的交互作用还有待进一步研究，开发利用PD-1信号治疗神经系统疾病策略也需进一步精准研究。

美国杜克大学麻醉系疼痛医学转化中心纪如荣教授为该综述的通讯作者，博士后赵俊利为第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1007/s12264-021-00683-y

参考文献

Zhao, J., Roberts, A., Wang, Z. et al. Emerging Role of PD-1 in the Central Nervous System and Brain Diseases. Neurosci. Bull. 37, 1188–1202 (2021).

编译作者：洋芋玲玲（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）