灭活疫苗保护力下降何解？陈薇等人：腺病毒载体疫苗加强更优

大规模接种有效的COVID-19疫苗被认为是控制大流行的关键措施。然而，随着疫情的持续发展，已接种疫苗的保护时间、更具威胁性的病毒变异体等，都对疫情防控提出了新的挑战。加强免疫是科学界目前讨论的主要解决方案之一。
9月6日，江苏省疾病预防控制中心、北京生物技术研究所、康希诺公司（CanSino）等团队的研究人员在预印本平台medRvix上发布了一项研究，题为《科兴灭活疫苗CoronaVac和康希诺腺病毒载体疫苗Convidecia的序贯初免-加强免疫》（“Heterologous prime-boost immunization with CoronaVac and Convidecia”）。该研究的通讯作者为军事科学院军事医学研究院陈薇院士和江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才。研究团队的策略是序贯接种，即采用不同技术路径的疫苗间隔接种，可以在基础免疫时进行，也可以在注射加强针时免疫序贯。值得关注的是，目前，新冠疫苗加强接种的正当性和必要性仍存在着争议，但在争议的同时相关方也已在开展临床试验。
而对于序贯接种，在9月7日举行的国务院联防联控机制发布会上，科研攻关组疫苗研发专班工作组组长、国家卫生健康委科技发展中心主任郑忠伟介绍，疫苗研发专班在此前的8月2号组织了专家论证会，专家明确建议支持开展序贯免疫研究和试点工作。
他同时强调，目前，我国的一些研发机构也在国内外开展相关的序贯免疫研究工作，只有在获得足够的安全性和免疫原性或者说是有效性的科学数据后，我们才可以对大规模人群序贯免疫工作提出专家建议。
陈薇等人在此次论文中提到，在动物实验中，不同技术路线的新冠疫苗的免疫原性优于同种疫苗免疫。他们认为，从理论上来说，序贯免疫计划可以通过在不同时间引入不同的抗原、载体类型、传递途径、剂量或佐剂，促进抗体亲和力的成熟并影响免疫的广度。
截至目前，在基础免疫之后，有数十个正在进行的序贯加强针研究。不过，此次这项研究是首次报道SARS-CoV-2灭活疫苗(科兴CoronaVac)和重组腺病毒5型载体疫苗(康希诺Convidecia)的序贯初免-加强免疫在中国18-59岁成年人中的安全性和免疫原性。值得一提的是，据国家卫健委最新数据，截至2021年9月4日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告接种新冠病毒疫苗超过21剂次。论文中指出，国内疫苗接种中，超过50%为灭活疫苗。研究团队在今年5月25日至5月26日期间于江苏省涟水县发起了这项新冠疫苗序贯接种临床研究，这是一项随机、盲态、平行对照临床研究。最终参与者共有300名，其中200名此前接种了两剂灭活疫苗, 100人此前接种了一剂灭活疫苗。在这项研究中，参与者在第0天接受了加强针，加强针分别接种灭活疫苗和腺病毒载体疫苗。研究团队在第14天和第28天分别获得298名和293名参与者的血清样本。

各组基线特征。

值得一提的是，在此项研究之前的3-6个月完成2次接种者中，11.8%-27.1%的参与者血清中有SARS-CoV-2中和抗体阳性；研究之前1-2个月完成1次接种者中，4.0%-5.9%的参与者血清中有SARS-CoV-2中和抗体阳性。论文中提到，这些研究表明，体液免疫会随着时间的推移显著减弱，并可能失去保护，尤其是当新冠病毒变异体占主导地位时。在这项研究中，上述数据显示参与者在预增强前抗体滴度水平非常低，这与之前的报道一致。
总体而言，在安全性方面，在两剂量和三剂量方案队列中，腺病毒载体疫苗参与者报告的不良反应比灭活疫苗多。
在两剂量方案队列中，第二剂为腺病毒载体疫苗的参与者报比接受同种灭活疫苗的参与者出现更高的注射部位反应发生率。不过，两组间全身反应的报道率相似。在三剂量方案队列中，第三剂为腺病毒载体疫苗加强针的参与者比接受同种灭活疫苗的参与者在注射部位和全身反应均发生率更高(29.2% vs. 2.9%；13.5% vs. 2.9%)。
不过，注射部位和全身反应的严重程度一般为轻到中度，通常在1或2天内消失。注射部位疼痛是最常见的注射部位反应，发热和乏力是最常见的全身反应。未发现严重发热，但接受腺病毒载体疫苗的患者使用解热药物的频率略高于接受灭活疫苗的患者(4.8% vs. 0.7%)。此外，所有参与者均未发现血栓或疫苗相关过敏反应或严重不良事件。

中和抗体的GMT、血清转换率和GMFI情况。

在免疫原性方面，数据显示，在三剂和两剂队列中，加强剂疫苗接种后均观察到显著反应。
在三剂接种组中，加强剂接种前中和抗体GMTs在第0天分别是2.5(2.3, 2.7)和2.2(2.1, 2.3)，再接种一剂腺病毒载体疫苗加强后，14天后中和抗体GMTs为197.4 (167.7, 232.4)，抗体水平升高约78倍；再接种一剂灭活疫苗加强后，中和抗体GMTs为33.6 (28.3, 39.8)，升高约15.2倍。
研究团队表示，数据表明，序贯加强后产生的中和抗体增长水平显著优于同源加强的效果。
在两剂接种组中，加强剂接种前中和抗体GMTs在第0天分别是2.1(2.0, 2.3)和2.1(2.0,2.1)，再接种一剂腺病毒载体疫苗加强后，中和抗体GMTs为54.4 (37. 9, 78)，抗体水平增加至少25.7倍；再接种一剂灭活疫苗加强后，中和抗体GMTs为12.8 (9.3, 17.5)，抗体水平增加了6.2倍。
研究团队认为，免疫原性的提高可能与灭活疫苗和腺病毒载体疫苗激活了不同的自然免疫反应有关。
研究团队还提到，在加强针后的第28天，平均中和抗体水平均下降，但序贯免疫组的中和抗体GMTs仍然显著高于同源加强组（三剂接种组中150.3 [128.6,175.7]vs. 35.3 [29.4, 42.4]；两剂接种组中49.6 [35.1, 70.2] vs. 10.6 [8.3，13.5]）。

RBD-特异性ELISA抗体反应对比。

研究还显示，根据中和抗体滴度来看，序贯和同源加强均可诱导显著的免疫记忆反应，RBD结合IgG显著增强。但是，腺病毒载体疫苗加强诱导的RBD结合IgG GMTs水平高于同源加强。研究同时提到，无论是序贯免疫组还是同源免疫组，主要的结合抗体应答都与IgG1有关。
研究团队总结称，这项研究结果表明，对于18-59岁的健康成年人来说，序贯初免-加强方案是安全的，且具有高免疫原性。与采用灭活疫苗同种加强疫苗相比，腺病毒载体疫苗加强免疫后的体液反应和Th1细胞免疫反应更为强劲。
这就意味着，在中和抗体水平与对保护水平相关这一假设成立的基础上，用腺病毒载体疫苗和灭活疫苗进行的序贯初免-加强免疫方案具有更好的保护性。这项研究可能有助于对以前接种过两剂灭活疫苗的人实施加强剂的策略。
实际上，据ClinicalTrials.gov网站信息，康希诺于2021年5月19日、2021年7月7日启动了两项研究，分别用于评估腺病毒载体疫苗在中国18岁-59岁、 60岁及以上的两个年龄段的序贯接种效果。此次发布的论文也提到，除这项最新研究外，他们也同时在进行另一项研究，以评估在老年人群中使用灭活疫苗和腺病毒载体疫苗的序贯初免-加强免疫。