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母源性苯丙酮尿症的患儿表现为智力残疾、小头畸形，宫内发育迟缓、先天性心脏病和其他畸形。
门诊来了一对夫妻，咨询关于生育宝宝的情况，原来妻子是苯丙酮尿症（PKU）患者。
我国自1981年起，逐步开展了高苯丙氨酸血症的新生儿筛查[1]，许多苯丙酮尿症患儿在之后的生长发育良好，部分患儿现在也已经成年步入了婚育状态，这类患者生育宝宝的风险、评估、咨询等，也成为了我们临床工作者应该了解的知识。
什么是母源性苯丙酮尿症？
我们知道苯丙酮尿症患儿，其高苯丙氨酸血症是由于苯丙氨酸羟化酶或其辅酶四氢生物碟呤（BH4）缺乏导致的血苯丙氨酸浓度升高的一组氨基酸代谢病，是最常见的先天性常染色体隐性遗传病。
体液的特殊味道是苯丙酮尿症患儿的特征之一。患儿体内的苯丙氨酸不能通过正常代谢途径转变成酪氨酸，导致旁路代谢增强，产生大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸并从尿中排除出，患儿尿液、 汗液便有了鼠臭味。
增高的血苯丙氨酸可以通过血脑屏障，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害，从而使患儿的神经系统发育出现迟缓。
母源性苯丙酮尿症是指胎儿为杂合子或正常个体，不会因自身的遗传因素发生苯丙酮尿症表型，但暴露于母体高浓度苯丙氨酸环境中，会发生“宫内环境因素”所导致的一系列发育异常[2]。
母源性苯丙酮尿症的患儿表现为智力残疾、小头畸形，宫内发育迟缓、先天性心脏病和其他畸形。
遗传情况
对于女性患者应特别注意遗传咨询，由于存在“母源性PKU”风险，不仅需要提醒其在妊娠期进入苯丙氨酸摄入量的控制，还需要进行相关的检测。
对于经过治疗的PKU患者，需要对其配偶进行杂合子检测。
①如果患儿基因显示是纯合子或复杂杂合子——其父母都为杂合子——再次生育：出现25%患病者的可能、50%无症状的杂合子、25%正常（两个等位基因都是正常）。
②治疗过的患者可以结婚生育+配偶正常——其后代100%为杂合子。
③治疗过的患者+其配偶为杂合子——其后代50%患病，50%是杂合子。
强调的是：出生的孩子需要早期的基因诊断，早治疗，以防出现生长发和智力发育的迟缓。
母源性苯丙酮尿症的预防与指导
（1）女性苯丙酮尿症患者应至少在怀孕3个月前就需进入苯丙氨酸摄入量控制，将血浆苯丙氨酸浓度维持在360 umol/l （6mg/dl）。
孕期母亲血苯丙氨酸浓度持续超过360 umol/l （6mg/dl），所孕育的后代会发生智力残疾，苯丙氨酸浓度越高，风险越高。饮食治疗依然是关键，控制血苯丙氨酸在120~360umol/l之间是较理想状态。最好是寻求有经验的遗传学医师及营养师的帮助，获得合理的个体化饮食指导及营养代谢监测。
注意的是：苯丙酮尿症患者的苯丙氨酸羟化酶活性不同，对 苯丙氨酸的耐受量个体差异显著，需要终生的个体化治疗。
（2）如果出现意外怀孕，应立即重启苯丙氨酸限制饮食。孕期继续遵循营养指南，摄入适当比例的蛋白质、脂肪和碳水化合物，以保证胎儿的正常发育。每1~2周测定血浆苯丙氨酸浓度。
（3）胎儿的心脏形成在孕早期，此时孕妇血中持续升高的苯丙氨酸浓度导致心脏畸形的风险增高；包括气管食管瘘、各种先天性心脏病、颅面骨畸形、面容异常，脊柱发育异常、斜视，甚至出现腭裂、膀胱外翻等严重畸形。孕期应采用高分辨率超声和超声心动图以评估胎儿畸形。
（4）苯丙酮尿症的母亲智力与胎儿发育有一定的关系，如果母亲的智商 ＜85，就需要有经验的营养师和护士参与指导饮食，监测血苯丙氨酸浓度。
（5）为保证母婴胎儿健康，每月至少复查1次，测量体质量，计算体质量指数（BMI）；每周1-2次检测血苯丙氨酸浓度；至少每月1次进行血氨基酸分析，最好每月1次进行血清前蛋白测定。每个孕期均要行白蛋白、总蛋白、血常规、铁蛋白、25（OH）维生素Ｄ的检测，如条件许可，还可进行血液维生素B12、 维生素B6、维生素A、叶酸、锌、铜、硒及必需脂肪酸测定，以全面掌控苯丙酮尿症孕母的血苯丙氨酸浓度和全面营养状况，并根据监测情况实时对饮食方案及相关治疗进行调整[3]。
（6）许多苯丙酮尿症孕妇饮食治疗极其困难，与普通孕妇一样，PKU孕妇有呕吐等孕期不适，不能忍受甚至拒绝低苯丙氨酸配方奶粉等特殊饮食。可将用于治疗四氢生物蝶呤缺乏症的药物沙丙蝶呤用于BH4反应型的高苯丙氨酸血症孕母[4]。
（7）生后的孩子及早进行高苯丙氨酸血症的筛查；若无苯丙氨酸羟化酶缺陷，则提倡母乳喂养。
参考文献：
[1]中华人民共和国卫生部.苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症诊治技术规范（2010版）[J]. 中国儿童保健杂志，2011，19（2）：190-191.
[2]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组：黄尚志 宋昉. 苯丙酮尿症的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志，2020,37 （3）：226-234.
[4] Singh RH，Rohr F ，et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency [J]. Genet Med，2014，16（2）：121-131.
[5] 沈明. 重视母源性苯丙酮尿症的防治. 中华实用儿科临床杂志，2016,31（20）：1521-1524.
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：张光成
责任编辑：CiCi
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