治疗阿尔茨海默病，tau蛋白靶向疗法曙光初现？

▎药明康德内容团队编辑

今日，AC Immune公司宣布，该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司联合开发的抗tau蛋白单克隆抗体semorinemab，在治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）患者的2期临床试验Lauriet中，达到延缓认知水平下降的主要终点。新闻稿指出，这是首次靶向tau蛋白的单克隆抗体在轻中度AD患者中表现出临床活性。

Semorinemab的2期临床试验结果

在AD患者大脑中，淀粉样蛋白（β-amyloid）沉积和由tau蛋白错误折叠产生的神经原纤维缠结是两个标志性的特征。它们也是治疗AD疗法开发的两个重要靶点。病理性tau蛋白可以在神经细胞之间传播，从而扩散到更多的大脑区域，导致临床疾病进展。Semorinemab是一款靶向tau蛋白N端区域的单克隆抗体。它的设计是通过与tau蛋白结合，延缓它们在神经细胞之间的传播。

试验结果显示，使用名为ADAS-Cog11的评估AD患者认知水平的量表，在接受治疗49周之后，与安慰剂组相比，semorinemab组患者的认知水平下降幅度降低了43.6%（p<0.0025），达到了试验的一个主要终点。

不过，semorinemab并没有达到这一试验的另一个主要终点，它对使用ADCS-ADL评估的患者日常功能下降没有产生影响。Semorinemab也没有达到这一试验的多个次要终点。

图片来源：123RF

AC Immune公司首席执行官Andrea Pfeifer教授表示：“Lauriet的顶线结果是第一次我们观察到抗tau蛋白抗体疗法表现出治疗效果。我们同时也很高兴看到这一抗体首次在轻度至中度AD患者群体中对认知能力产生影响。然而，由于semorinemab对患者的日常功能衰退和其它疗效终点没有影响，我们对这一结果仍然报以谨慎态度。AD是一个进展缓慢的疾病，而这一临床试验时间较短（49周），因此，开放标签扩展试验的结果对进一步澄清semorinemab在这一患者群体中的潜力可能非常重要。从科学角度上讲，这些数据支持靶向tau蛋白的治疗策略。”

靶向tau蛋白的治疗策略

Tau蛋白是神经细胞中和微管结合的可溶性蛋白，它的正常功能包括稳定微管结构。然而在AD患者中，这些可溶性蛋白由于超磷酸化以及其它修饰，构象发生变化，在神经细胞中聚集形成神经原纤维缠结。这些致病的tau蛋白还可以被神经细胞分泌到细胞外，并且被周围的神经细胞吞入，从而在新的神经细胞中导致神经原纤维缠结的产生。与淀粉样蛋白沉积不同，tau蛋白的沉积和在大脑的扩散，与AD患者的认知能力下降有更为紧密的相关性。

针对tau蛋白病理学的不同阶段，目前的tau蛋白靶向疗法采用了以下几种不同的策略：

▲部分靶向tau蛋白的临床期在研疗法（信息来源：公开资料，药明康德内容团队制图）

主动和被动免疫疗法

目前临床管线中最多的疗法是针对细胞外tau蛋白的主动和被动免疫疗法，它们包括靶向tau蛋白的单克隆抗体和激发人体对tau蛋白免疫反应的tau蛋白疫苗。这两种策略的目的都是通过引入与tau蛋白结合的中和抗体，清除细胞外tau蛋白，降低tau蛋白在细胞间的传播，从而达到延缓疾病进展的效果。上面提到的semorinemab就是这样一款抗tau蛋白抗体。

不过，目前的抗体疗法临床试验结果并不一致。Semorinemab在今日发布的2期临床试验Lauriet中达到了延缓认知能力下降的主要终点，然而在去年，在治疗无症状和早期AD患者的2期临床试验中却没有达到试验的主要终点。近日，渤健和百时美施贵宝联合开发的gosuranemab在2期临床试验中也没有达到预期的效果。

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业界人士表示，抗体疗法需要解决的一个问题是到底哪种tau蛋白是致病的蛋白，以及抗体疗法能否特异性地靶向这些蛋白。

目前处于临床开发的抗体疗法中，多种抗体靶向tau蛋白的N端区域，这些抗体会和所有的tau蛋白亚型结合。而强生旗下杨森公司开发的抗体JNJ-63733657靶向tau蛋白中间区域的一个超磷酸化表位，研究人员希望这一设计能够让抗体只与致病的tau蛋白结合。

强生与AC Immune联合开发的tau蛋白疫苗ACI-35的设计也旨在激发针对位于蛋白中间的一个表位的免疫反应。

在tau蛋白疫苗开发方面，Axon Neuroscience公司开发的 完整结果近日在Nature Aging上发表。试验结果表明，AADvac1具有优秀的安全性，并且激发强劲的抗体反应，对神经变性产生显著影响。这款疫苗激发的抗体能够区分正常和病理性tau蛋白，从而确保只有病理性tau蛋白被靶向，因而可能具有更好的疗效和安全性。

▲靶向tau蛋白的不同治疗策略（图片来源：参考资料[3]）

不过，无论是抗体和疫苗，都主要靶向细胞外的tau蛋白，而tau蛋白导致神经细胞死亡的主要原因之一被认为是细胞内产生的神经原纤维缠结，那么如何靶向细胞内的tau蛋白呢？

抗tau蛋白聚集疗法

抗蛋白聚集疗法的策略是阻止可溶性tau蛋白聚集形成多聚体和神经原纤维缠结，从而降低tau蛋白的毒性，并且延缓它们的传播。小分子tau蛋白聚集抑制剂的潜在优势在于它可以靶向细胞内的tau蛋白。

目前，Taurx Pharmaceuticals开发的第二代tau蛋白聚集抑制剂正在进行3期临床试验。礼来公司和AC Immune联合开发的tau蛋白聚集剂ACI-3024也已经进入临床开发阶段。

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Tau靶向寡核苷酸疗法

渤健和Ionis公司联合开发的反义寡核苷酸疗法IONIS-MAPTRx采用了一种不同的策略，它通过与编码tau蛋白的mRNA结合，阻断tau蛋白的生产，从而降低细胞内tau蛋白的水平。理论上，这也减少了致病的tau蛋白的水平。日前公布的 显示，IONIS-MAPTRx能够剂量依赖性地降低轻度AD患者脑脊液中的tau蛋白水平，并且表现出良好的安全性和耐受性。

这一策略的潜在风险之一是它的安全性，因为正常的tau蛋白在稳定微管中起作用，反义寡核苷酸疗法在降低致病的tau蛋白的同时也会降低正常tau蛋白的水平。不过，tau蛋白敲除的小鼠显示，它们的表型大部分正常，只在生命晚期会出现轻微的运动表型。Tau蛋白敲除对小鼠健康没有明显影响的原因之一可能是有其它微管结合蛋白弥补了tau蛋白的功能。而且，IONIS-MAPTRx并不会完全清除tau蛋白，因而可能具有更高的安全性。

展望未来

今年在《科学》杂志上发表的一篇综述指出，针对tau蛋白的科学研究已经取得了长足的进步，然而，将这些科学发现转化为更好的治疗方法还需要克服多重挑战。在科学方面，仍然需要澄清tau蛋白的不同亚型和种类，在病理发生过程中的机理，特别是它们对体内神经细胞功能和生存的影响。需要区分哪些tau蛋白种类与神经变性有因果关系，而不是伴随神经变性出现的“旁观者”。

在尚未确立tau蛋白驱动神经功能障碍和神经元死亡的主要机制之前，务实的策略可能是在探索和验证更为精准的靶点和信号通路同时，先从整体上降低tau蛋白的水平。从这个角度上来说，目前靶向tau的反义寡核苷酸疗法已经在早期临床试验中获得积极结果。在反义寡核苷酸疗法以外，作者也指出，调控tau蛋白合成的小分子药物，以及促进tau蛋白降解的靶向蛋白降解疗法，都能够达到从整体水平上降低tau蛋白的效果。这些疗法的开发，应该与使用PET扫描等tau蛋白生物标志物检测方法结合，确保疗法的生物学机制得到验证。

展望未来，作者表示理想的tau蛋白靶向疗法有望在AD之外，对多种tau蛋白导致的疾病产生作用，造福更为广泛的患者群体。

参考资料：

[1] AC Immune Announces First Positive Cognitive Results for a Tau-Targeting Monoclonal Antibody in Alzheimer’s Disease. Retrieved August 31, 2021, from https://ir.acimmune.com/news-releases/news-release-details/ac-immune-announces-first-positive-cognitive-results-tau

[2] Semorinemab failure tempers tau hopes. Retrieved August 31, 2021, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/spotlight/semorinemab-failure-tempers-tau-hopes

[3] Soeda and Takashima (2020). New Insights Into Drug Discovery Targeting Tau Protein. Front. Mol. Neurosci., https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.590896

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。