胃肠间质瘤（GIST）是一种起源于胃肠间叶的肿瘤，由于起病隐匿，没有明显的症状，很容易错过最佳治疗时机。数据显示，首次就诊的胃肠间质瘤患者中，有20%-30%的患者已发生肝转移或腹腔其他器官的转移。
早期胃肠间质瘤一般采取手术切除，预后较好；对于不可手术或转移复发的患者则主要以靶向药物治疗为主。近些年来多款靶向药物相继获批上市，均取得了显著的临床疗效，这些靶向药物的问世也让胃肠间质瘤变得不那么可怕!
胃肠间质瘤是靶向治疗成功的典范
近年来，随着研究的深入，人们已经对胃肠间质瘤有了深入分子层面的认识。研究表明，近60%-70%的胃肠间质瘤患者的酪氨酸激酶基因（KIT）存在突变，10%-15%的患者血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因存在突变。靶向药就是针对这些突变，通过抑制酪氨酸激酶，切断癌细胞的“发动机”。在实际治疗的过程中也观察到了令人满意的疗效。胃肠间质瘤可以说是靶向药治疗成功的典范。
胃肠间质瘤靶向药存在的耐药问题
但靶向药终究不是十全十美，有一个重要的问题一直以来困扰着广大患者，那就是靶向药用久了会耐药。数据显示，对于一线治疗药物伊马替尼来说，约10%-15%的转移性胃肠间质瘤会出现原发性耐药，大部分患者在治疗后2-3年又出现继发性耐药。随着一线治疗的失败，继续使用二线药物舒尼替尼和三线药物瑞戈非尼治疗对于部分患者来说癌症可再次得到控制，但持续的时间显著缩短，且几乎所有患者最终仍会产生耐药性。此时就陷入了无药可用的窘境。
瑞派替尼克服多重耐药，延长胃肠间质瘤患者生存期
幸运的是，这个难题已经被一款新型的靶向药瑞派替尼很好地化解了。
与之前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，瑞派替尼的独特之处在于，它并不作用于ATP的结合区域，从而对 ATP造成竞争性抑制。瑞派替尼使用的是独特的双重作用机制，作用位点在开关口袋和活化环，一方面可以直接占据开关口袋，另一方面还可以与活化环形成各种稳定的化学结构，等于给KIT和PDGFRA的激活上了两把锁。这种抑制方式不受ATP浓度的影响，克服了以往靶向药多重耐药的缺陷。同时由于瑞派替尼精准地作用于KIT和PDGFRA的开关口袋，不会对其他更多靶点产生抑制作用，表现出更好的安全性。
这种作用机制决定了瑞派替尼的广谱特性，对带有不同突变的胃肠间质瘤患者来说都意义重大。III期临床试验INVICTUS的结果显示，瑞派替尼可以显著延长患者无进展生存期（PFS）6.3个月，而安慰剂组仅为1.0个月，同时将疾病进展或死亡风险降低85%。
目前瑞派替尼已经被2021版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》等多个权威指南推荐作为胃肠间质瘤的四线治疗方案，填补了我国晚期胃肠间质瘤在三线治疗失败后，四线标准治疗的空白。该指南还将瑞派替尼纳入二线治疗推荐用药，即对于服用伊马替尼标准剂量后出现疾病进展的患者，可换用瑞派替尼二线治疗。
瑞派替尼已经于2021年3月在国内批准上市，相信越来越多的国内患者会从中受益！
参考文章：
隐形杀手——胃肠间质瘤探秘
重磅《自然·综述》：一文读懂胃肠间质瘤
首个四线治疗药物上市，GIST迎来新里程碑，再鼎医药向胃肠癌方向领导者进发
波澜壮阔20年！从“广泛抑制”到“一招制敌”，中国胃肠间质瘤患者迎来更强靶向治疗药物丨奇点深度
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