创仿镜鉴：浅析美国药品创仿制衡机制

作者 | Cassie

在美国，每10张处方就有9张使用仿制药。仿制药占90%处方，但其支出仅占总处方额的20%。

美国是全球最重要的医药市场之一，也是全球最大的仿制药市场。根据AMM2020年年度报告，在美国，每10张处方就有9张使用仿制药。仿制药占90%处方，但其支出仅占总处方额的20%。在过去十年里，仿制药为美国民众和医疗系统接近省下2.2万亿美元。即便如此，仿制药依旧占美国短缺药物榜首。

“如果买不起，即使是世界上最好的药品也无济于事”。如果说创新药能够满足未被满足的临床需求，仿制药则大大提高了药物的可及性与可负担性。创新与仿制本就没有高低之分，甚至可以说，伪创新还不如高质量的仿制。创新总是先行于仿制，有必要授予专利保护补偿创新；仿制药可以平抑药价，减轻患者的用药经济负担，同样有必要激励仿制。

因此，创设药品专利链接制度，有助于增强制药行业的竞争，平衡创新与仿制的利益，促进创新药与仿制药共同发展。

2010-2019年美国仿制药节省资金一览(来源：2020 AAM Generic Drug & Biosimilars Access & Savings Report)

美国最新药物短缺分布比例(来源：GDF 2021 Generic Drugs Forum)

制度沿革：曲折前行的美国药品监管史

美国食品药品监督管理局FDA被视为全球药品监督管理的标杆，FDA的发展历程，也是药品监督管理不断规范完善的历程。但历史告诉我们，事物得到发展前必然经过血淋淋的教训。

经历了上世纪著名两大“药害”事件—磺胺酏剂和“反应停”事件后，美国先后通过了《Food & Drug Act》和《Kefauver-Harris Amendment》，前者规定新药必须被证明安全才可以上市销售，后者规定了任何药物在上市之前除了需要被证明是安全的，还必须是有效的。FDA以“零风险控制”为理念，对新药研发和生产的每个环节进行严格监控。该法案的实施在很大程度上确保了新药的安全性与有效性，避免药害事件再次发生。

Kefauver-Harris法案在很长时间里主导着美国的新药审批进程，但其繁冗的监管审批流程不仅延缓新药上市步伐，还同时增加了创新药和仿制药生产商的研发负担。该法案对创新药和仿制药审批“一视同仁”，即创新药与仿制药均要通过相同的安全性和有效性试验才能获批上市。一方面，创新药生产商必须要进行大规模临床安全性和有效性试验，由于研发环节占用太多时间，导致新药上市后的专利保护期大幅缩短，创新药收入锐减，创新药生产商研发积极性不高；另一方面，仿制药被要求对已经被证明安全和有效的创新药，进行同样的安全性和有效性试验，消减了仿制药企的积极性，束缚了仿制药行业的发展。再者，由于仿制药上市滞后，新药得以垄断市场，药价居高不下，创新药企也失去了研发新药的危机感，加深了患者的经济负担和政府的医疗保健成本，由此陷入的恶性循环给患者、制药厂商和监管当局均带来不利影响。

为了平衡创新药生产商和仿制药生产商的利益，1984 年，美国通过了《Hatch-Waxman Amendment》，又名《Drug Price Competition and Patent Restoration Act》（药品价格竞争与专利期补偿法案）。该法案由美国众议员Hatch和参议员Waxman提出，因此以两人名字命名。

Hatch-Waxman法案首次确立仿制药的审批途径，即申请人可以根据联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C法案)下的505(j)递交简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。仿制药厂商在向FDA提出ANDA时，无需再进行药物安全性、有效性等研究，仅需提供生物有效性（Bioequivalence）的试验结果。另外，在仿制药厂商准备ANDA期间，法案还给予其专利侵权的豁免，使专利到期之前仿制药厂商便可开始仿制药的研制，保证在药物专利期届满后仿制药及时上市。在保护新药研发方面，法案规定FDA会给予新药适当的数据独占保护。此外，对于新药行政审批过程中耽搁的时间，原研药厂商也能获得相应的专利保护期补偿。Hatch-Waxman法案同样涉及新药申请相关的的专利和独占期（Patents and Exclusivities）条款，以及某些 ANDA 申请的 180天独占期。这部法案是药品专利链接制度的起源，一方面有效保护了新药的专利权，另一方面提升了美国仿制药的市场竞争力。

药品专利链接制度：创新与仿制的利益制衡

药品专利链接制度（Pharmaceutical Patent Linkage system）是指仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况，从而避免可能的专利侵权。

该制度有两层含义：一是美国FDA与美国专利商标局（USPTO）的职能链接，即从鼓励药物创新的角度，授予创新药专利保护期延长以充分保护；二是仿制药的上市申请审批与相应的药品专利有效性审核的程序链接，即鼓励仿制药利用规则，通过专利挑战以及专利规避尽快合法地提前上市，提高药品的可及性和可负担性。

美国的药品专利链接制度主要包括以下五方面内容：

(一) 药品专利保护期延长

制药企业在进行新药开发时，一般只要完成新药的单体筛选，就可以申请专利保护。由于一款新药需要经过漫长的开发和审批时期才迎来最终上市，而新药获批上市时的专利期往往只剩一半，所剩期限不足以让原研药企收回新药研发的支出。为了调动原研药企的研发积极性，Hatch-Waxman法案规定，权利人可以就产品专利、用法专利或者制造方法专利中选择其中一种来延长保护期限，但是延长专利期的药品必须满足一定条件，即产品专利尚未到期；专利没有经过延期；产品必须是经过 FDA 审批并取得上市许可的。

事实上，药品专利的延长包括专利期调整（Patent Term Adjustment，PTA）和专利期延长（Patent Term Extension）。PTA为因USPTO审查延误而给予的补偿；PTE为针对临床试验和新药行政审批的补偿，PTE延长时间最多不超过5年，延长期限加上药物上市时所剩余的专利期限之和不能超过14年。但如果是由于申请人未尽到应有的注意义务而导致专利期耽搁的，该期间将不计入延长期内，且同一药物只能申请一次专利期间延长。

(二) Bolar例外（Bolar exception）

Bolar例外源于Bolar v.罗氏（Roche）一案,具体指“单纯旨在获得和提交FDA 审批时需提交的信息，而在美国制造、销售、许诺销售或者向美国进口专利药品或专利医疗器械的行为不构成侵犯专利权行为”。该条款为仿制药在新药专利期届满前尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据，缩短了仿制药上市的时间，既激发了仿制药公司的积极性，也削减了新药在专利期届满后享有的实质性垄断，促进了仿制药的发展。

(三) 市场独占期（Market Exclusivity）

Hatch-Waxman法案授予新药上市申请人一定时期的试验数据独占权。试验数据是指创新药企申请新药上市时向药品监管机构递交的能证明该药品有效性和安全性的一系列数据。在数据独占期内，哪怕专利已过期，原研药企仍然可以单独占领市场，FDA不再受理相同的仿制药上市申请，但仿制药申请人自行取得的试验数据除外。独占期限根据药品类型的不同而异，其中，最主要的是新药的数据独占。根据独占期类型的不同，独占期分为：

独占期 来源：FDA 整理：Cassie

(四) 橙皮书（Orange Book）

由FDA出版并定期修改的《经治疗等同性评价标准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation），因其封皮是橙色，也被称为“橙皮书”。该书详细完整地列出了FDA批准上市的所有药品，以及这些药品涉及的专利和独占期信息。根据Hatch-Waxman法案，原研药企向FDA递交新药上市许可申请（New Drug Application，NDA）时，需同时提供该药物相关的专利信息。当NDA申请获批后，对应的专利就会被收录到橙皮书中，为日后仿制药企开发仿制药、提交ANDA、或设计专利回避等提供参考。FDA规定可以列入橙皮书的专利包括：活性化合物、配方、组合物、药物用途；不能列入橙皮书的专利包括：制造工艺、外包装、代谢物、中间体等。当专利无效或过期，又或是市场独占期到期，药物专利将从橙皮书中剔除。

(五) 仿制药简化申请（Abbreviated New Drug Application, ANDA）

为简化仿制药上市程序，加快仿制药上市进程，Hatch-Waxman进一步设立仿制药上市申请ANDA路径。即仿制药申请人申请仿制药上市时，无需重复进行已经证明的安全性和有效性研究，只需以新药为参照标准进行相应的生物等效性研究，证明该仿制药与原研药具有相同的活性成分、生产规程、剂型、强度和生物有效性即可。仿制药可以在原研药专利过期之前以研究目的进行样品生产，但不可以进行商品生产。此外，为避免专利侵权，促进仿制药合规上市，还规定仿制药在申请时必须作专利声明，声明分别如下：

专利声明 来源：文献[1]

对于作出第I段和第II段声明的ANDA，FDA 可以直接批准该ANDA；以第III段声明申请的ANDA，在相关专利期届满后方可批准；采用第IV段声明的ANDA,会进入专利挑战程序（图4），仿制药企必须在提出申请后的20天内通知原研药企或相关专利持有人。原研药企或相关专利持有人在收到通知的45天内有权向法院提出专利侵权诉讼，专利持有人若在这45天内提出专利侵权诉讼，FDA则会把仿制药上市审批往后延迟30个月，但这期间FDA 对仿制药的技术评审仍在继续。专利持有人可以在这期间申明自己的专利权利，这30个月称为“30个月遏制期”（30-month stay）。而第一个在 ANDA 申请中提交第IV类证明并成功挑战专利的仿制药，称为“首仿药”（first generic），首仿药将拥有“180 天市场独占期”（180-day exclusivity），FDA在该期限内不会批准其他相同仿制药的上市申请。

“180 天市场独占期”不但可以给仿制药企带来丰厚的收益，更激励了仿制药企向原研药企发起专利挑战，促进了仿制药的发展。

仿制药专利挑战流程 来源：文献[1]

小结

Hatch-waxman法案开创性地建立了药品专利链接制度，充分平衡了相关各方利益。对于创新药，赋予其专利保护期延长、数据独占期、30月遏制期等权利，既能充分保护原研药企的知识产权，又能鼓励药物创新。更重要的是，这部法案建立仿制药ANDA申请途径、发布橙皮书、鼓励仿制药企挑战专利获得180天独占期等，有利于加快仿制药上市步伐，提高仿制药的市场竞争力，增加药物的可及性和可负担性。

参考文献

[1]程永顺,吴莉娟. 创新与仿制的平衡与发展——评Hatch-Waxman法案对美国医药产业的贡献[J]. 科技与法律,2018(01):1-9.

[2]苏冬冬. 药品专利链接制度研究[D].中南财经政法大学,2020.

[3]程永顺,吴莉娟. Hatch-Waxman法案：创新药与仿制药的博弈与共赢

[4] 张译文. 美国处方药价格高居不下，“药品福利”究竟给了谁？

[5]https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report#footnote1_jjkdbj7

[6]https://www.fda.gov/drugs/abbreviated-new-drug-application-anda/hatch-waxman-letters

[7] https://sbiaevents.com/gdf2021/

[8]https://accessiblemeds.org/2020-Access-Savings-Report

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