健康的成年人大脑被赋予大量的突触,这些突触可以在神经细胞之间传递信号,从而在整个神经系统中进行通信、信息处理和存储。除了大脑学习新信息或新技能的动态时期外,“谷氨酸能”突触的数量--神经元用来相互激活的主要突触类型--在成年人中基本上保持不变。
在像阿尔茨海默氏症这样的脑部疾病中,这些突触连接保存着我们宝贵的记忆,人们知道这些突触连接会过早分解并消失。这种突触退化被认为早在记忆丧失之前就开始了,并且随着疾病的进展而加速。神经退行性疾病中突触变性的原因尚不清楚,主要是因为科学家们还没有解开通常将这些微小结构(平均直径为一微米)连接在一起的关键机制。
加州大学圣地亚哥分校的神经生物学家们现在已经发现了谷氨酸能突触维持的长期受欢迎的机制。基于这一基本发现,生物科学系博士后冯博峰教授和邹一敏教授及其同事确定了淀粉样β的主要驱动成分。
相关突触变性。淀粉样β是从淀粉样前体蛋白(APP)中提取的36-43个氨基酸组成的多肽,是阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分。
尽管做出了巨大的努力,治疗阿尔茨海默病的药物发现仍未取得成功。到目前为止,主要的方法是减少淀粉样β生成或清除淀粉样β斑。来自加州大学圣地亚哥分校研究人员的新发现发表在
科学进步
2021年8月18日,他提出了另一种进一步的途径:通过直接阻断淀粉样β的毒性作用来保护突触。
谷氨酸能突触是高度极化的结构,突触前部分来自一个神经细胞,另一个突触后部分来自另一个神经细胞。这种极性确保了信息流的正确方向。Zou的实验室曾发现,在大脑发育过程中,高度极化的突触结构是由平面细胞极性(PCP)通路的组成部分组装而成的:一种强大的信号通路,使组织平面上的细胞-细胞连接发生极化。利用超分辨显微镜,研究人员检测到了这些相同的PCP信号元件Celsr 3、Frizzed 3和Vangl 2在成人大脑谷氨酸能突触中的精确位置。然后他们发现,从成年神经元中去除突触初始组装所必需的这些成分,可以极大地改变突触的数量。这些惊人的发现表明,正常大脑中的整体突触数是由Celsr 3(稳定突触)和Vangl 2(分解突触)之间的精细平衡维持的。
出于对这些成分是否参与突触退化的好奇,他们测试了淀粉样β--阿尔茨海默病突触丢失的关键驱动因素--是否影响这些蛋白质的功能或相互作用。在一系列实验中,他们发现淀粉样β寡聚体与Celsr 3结合,使Vangl 2更有效地分解突触,可能是通过削弱Celsr 3和Frizzed 3之间的相互作用来实现的。
“这就好像淀粉样β早就发现了我们突触的致命弱点,”Zou说,他是生物科学部神经生物学科的教授。
当研究人员从神经元中去除Vangl 2时,他们发现淀粉样β不再能在神经元培养和接触淀粉样β寡聚体的动物中引起突触变性。Ryk是PCP通路的一种调节因子,与FRZZED 3和Vangl 2相互作用,也存在于成人突触中,并以与Vangl 2同样的方式介导突触的分解。研究人员发现,用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受淀粉样β诱导的变性.
为了进一步验证这一基本信号通路是阿尔茨海默病突触变性的主要靶点的假设,邹氏实验室使用了著名的淀粉样β病理模型--5 XFAD小鼠。这种转基因小鼠携带五种导致阿尔茨海默氏病的人类突变,因此表现出突触退化和认知功能丧失的严重症状。他们发现,通过基因敲除从成年神经元中去除Ryk,可以保护5 XFAD小鼠的突触并保持其认知功能。阻断Ryk抗体的功能对5XFAD小鼠的突触也有保护作用,维持了小鼠的认知功能,提示Ryk抗体是一种潜在的治疗药物。
这些令人兴奋的结果表明,PCP通路是淀粉样β诱导的阿尔茨海默病突触丢失的直接靶点。
“淀粉样β病理和突触丢失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,甚至在认知能力下降之前,早期干预,如恢复五氯苯酚途径的再平衡,可能对阿尔茨海默氏症患者有益,”邹说。
神经炎症是由星形胶质细胞和小胶质细胞激活所反映的,也是阿尔茨海默病的一个特征。阿尔茨海默病可由淀粉样β积累引起,并可加速突触的丧失。令人兴奋的是,Zou实验室发现Ryk抗体也能阻断5 XFAD小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。虽然他们无法区分这是由于突触保护的间接作用,还是炎症反应中Ryk功能的阻断,但邹认为这一结果与认知行为的改善相一致,进一步支持Ryk作为保护突触和减轻阿尔茨海默病炎症的潜在治疗靶点。
“这一发现一般适用于突触变性,因为PCP成分可能是其他神经退行性疾病(如帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症)中介导突触丢失的直接突触靶点,”邹说。
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