撰文 | YQ
责编 | 翊竑
近年来，肿瘤免疫治疗取得了较好好的进展,对一部分肿瘤患者有良好的疗效，成为继手术、放疗和化疗后治疗恶性肿瘤的全新的方法，为相关肿瘤患者带来曙光。也因此，2018年诺贝尔医学奖授予James P Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献。程序性死亡受体-1/程序性死亡分子配体-1 (PD-1/PD-L1) 免疫疗法是目前除了放化疗、靶向药物治疗等之外的一种全新的治疗方法，PD-1/PD-L1抑制剂可阻断对免疫功能的抑制，使机体免疫功能恢复,在延长肿瘤患者的生存期中发挥重要作用。
但是由于缺乏相应的模型以及研究方法，目前对于肿瘤组织对PD-1阻断剂的免疫反应的研究尤其是早期免疫反应的研究较少。
近日，来自Netherlands Cancer Institute的Daniela S. Thommen课题组在Nature Medicine上发表了题为An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer的文章，作者建立了一种名为patient-derived tumor fragment platform (PDTFs) 的方法，用于研究病人来源的肿瘤组织对PD-1阻断剂的早期免疫反应。
这个平台的技术操作主要分为以下几点：1.将肿瘤组织切成1mm3的小块，利于肿瘤组织与培养基的物质交换，同时该小块保存了肿瘤组织的细胞组分以及组织结构，另外，还可以将肿瘤组织不同区域获得的小块混在一块。2. 将组织包被在人工合成的细胞外基质中，以保证免疫细胞不会浸润出去。作者对该培养平台做了一系列的验证工作，证实了该培养方式可以很好的用于研究用于研究病人来源的肿瘤组织对PD-1阻断剂的早期免疫反应。
作者应用以上的平台，对5种癌症的37个肿瘤组织在应用PD-1阻断剂后的早期免疫反应做了深入研究，检测了13种 cytokines、13 种chemokines 以及4 种T cell activation markers。作者发现，根据对应用PD-1阻断剂后的早期免疫反应的不同，可以将这些肿瘤组织分为PDTF-NR以及PDTF-R两类，通过与临床数据对比，作者发现PDTF-NR以及PDTF-R两类与临床上病人对PD-1阻断剂的反应具有较强的相关性。作者进一步扩展了临床样本，并对应用该方法进行了详细的分析，发现肿瘤病人的PD-1阻断治疗的结果与肿瘤驻留免疫细胞被该通路阻断后激活的能力息息相关。进一步的研究发现，介导这种PD-1阻断后的免疫反应的细胞类型主要是tumor-resident T cells，另外，这些tumor-resident T cells在PD-1阻断前并不是完全的不产生免疫反应，而是处于较低的抗肿瘤免疫活性状态。作者根据免疫细胞的浸润与否和CD8+细胞相对于肿瘤细胞的位置，以及其是否响应PD-1阻断剂的治疗将肿瘤分为4种类型：1. immune deserts, 2. CD8+-excluded, 3. CD8+-infiltrated PDTF-NR， 4. CD8+-infiltrated PDTF-R tumor.。前两种一般对PD-1阻断剂无响应，CD8+-infiltrated 肿瘤中，大部分对PD-1阻断剂具有较好的响应，但也有无响应的情况。作者进一步详细了研究了这四种类型的差异，发现在CD8+-infiltrated 肿瘤中，IL-8的分泌与PDTF-NR相关。因此，作者发现，不仅肿瘤中的免疫细胞的数量与PD-1阻断剂的治疗效果相关，其免疫细胞的“质量”也与PD-1阻断剂的治疗响应相关。
综上，作者通过建立PDTFs体外培养体系，系统性地研究了不同类型的肿瘤对于PD-1阻断剂的早期肿瘤内免疫反应。应用该体系，可以在应用抗PD-1质粒后的24-48小时内检测到不同类型肿瘤对于抗PD-1质粒的免疫反应。并且通过结合临床治疗结果，发现这种早期免疫反应的强弱与病人对于抗PD-1治疗的响应密切相关。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01398-3
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