“醉”译献 | 围术期血小板减少症

　　嘉兴市第二医院麻醉科 译审

　　介绍

　　血小板减少症是一组异质性疾病，其共同特征是血小板计数低于正常范围下限150000（150 K）/μL。血小板减少症患者围术期最重要的问题是出血风险。个体风险和最佳管理取决于潜在病因、相关特征以及外科手术的类型和范围。

　　最近的几项回顾性研究检查了不同手术环境中术前血小板减少症的发生率和预后影响，分析了从美国外科医师学会国家外科质量改进计划（NSQIP）数据库中前瞻性收集的数据。这些研究中规模最大、最全面的是对2006年至2016年期间接受非心脏手的3884400名成年患者的分析。择期手术患者无症状血小板减少症的发生率为8.1%。倾向性匹配后，所有血小板减少症患者的围术期输血（红细胞≥1个单位）和30天内死亡率仍然显著增加，风险随着血小板计数的减少而逐渐增加。然而，与之前未进行倾向性匹配的类似分析不同，其它并发症发生率没有增加。接受红细胞输注的比值比和95% CI对于轻度血小板减少症（100-149 K）患者为1.2、1.1-1.2、对于中度血小板减少症（75-99 K）患者为1.4、1.3-1.5、对于重度血小板减少症（50-74 K）患者为1.5,1.2-1.7以及严重血小板减少症（＜50 K）患者为1.6,1.4-1.9。30天死亡率的比值比和95% CI范围为：轻度血小板减少症为1.2、1.1-1.3、中度血小板减少症为1.6、1.3-1.8、重度血小板减少症为1.6、1.2-2.1以及严重血小板减少症为1.9、1.4-2.5。

　　血小板减少症也可能在大型外科手术（例如心脏手术）期间或之后发生。与术前血小板减少症类似，这也具有重要的预后意义。一项纳入了4217名接受冠状动脉搭桥手术患者的回顾性观察研究表明，术后血小板计数最低值与急性肾损伤和短期死亡率之间存在显著相关性。血小板计数在最低第十百分位数的患者术后早期死亡的风险显著增加（调整后风险比，5.46；95% CI，3.79-7.89；P＜0.0001）。

　　围术期血小板减少的原因

　　血小板减少症的原因可以大致分为与患者疾病相关或医源性。根据病理生理学机制，这两个类别都可以进一步细分为血小板生成不足或破坏增加。表1完整列出了病因。此外，在大量输血或循环超负荷的情况下，稀释性血小板减少症是可能的。

　　在围术期，特别是危重症患者，某些病因有可能引起血小板减少症。这些包括感染、败血症、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征、弥漫性血管内凝血（DIC）、肝脏疾病、骨髓疾病、药物诱发的血小板减少症（D-ITP）、肝素诱发的血小板减少症（HIT）和化疗引起的血小板减少症。危重症患者血小板减少症的病因往往复杂且多因素，可能无法确定明确的病因。例如，在败血症中，血小板也可以作为免疫介质发挥重要作用，血小板减少可能是血小板生成抑制、外周破坏增加或通过几种潜在的机制增加消耗的结果。此外，各种抗生素或抗病毒药物会进一步影响血小板的产生和破坏。同样，在患有严重CoVid-19感染的患者中血小板减少症可能由炎症、补体激活和弥漫性血栓形成引起。

　　肝脏疾病通过减少血小板生成（血小板生成素减少）和增加脾功能亢进造成的破坏而产生血小板减少症。DIC是一种并发于各种急性围术期疾病过程的消耗性凝血病，其特征是血小板减少、微血管血栓形成、凝血因子减少和出血导致终末器官损伤。DIC可表现为显性或隐性（代偿）凝血病。

　　肝脏疾病引起血小板减少症应特别考虑心脏手术后患者的血小板减少症。在这种情况下，血小板减少可能是稀释性血小板减少、暴露于体外循环支持回路或药物诱导（D-ITP、HIT）的结果。此外，这些患者可能是因围术期阿司匹林的使用而出现的血小板功能障碍。适当的实验室评估应考虑到上述所有病因。

　　同样，孕妇需要特殊的考虑。在大多数情况下，妊娠期血小板减少是一种良性表现，发生在妊娠中期至晚期，主要与血浆容量增加以及胎盘中血小板聚集和消耗引起的稀释效应相关。然而，在少数产妇中，大约同时发生的严重血小板减少症（计数低于100 K）可能与更为严重的妊娠特异性疾病相关，例如先兆子痫、子痫、HELLP综合征和胎盘早剥。妊娠初期发生的显著血小板减少症可能预示着免疫性血小板减少症（ITP）的发生。区分妊娠期血小板减少症和ITP至关重要，因为ITP与新生儿严重血小板减少症和可能的颅内出血风险相关。

　　药物可能通过多种机制引起血小板减少症，包括骨髓抑制、免疫介导的破坏或微血管血栓性疾病。围术期引起血小板减少症最常见的药物是抗生素（氨苄西林、哌拉西林、万古霉素）和肝素。HIT是通过针对肝素-血小板因子4复合物的抗体免疫介导的。

　　围术期血小板减少症的评估

　　评估围术期血小板减少症的第一步是获取任何先前已知的血小板减少症发病史、出血、妊娠情况、近期旅行、饮食习惯、酒精摄入以及是否存在人类免疫缺陷病毒或丙肝感染的危险因素。如果可以，血小板计数趋势很重要。在大多数情况下，先前已知的疾病或诱发事件的存在（近期手术、大量液体复苏、红细胞或血小板输注、体外循环）可能是明显的原因。添加任何可能与血小板减少症相关的新药或最近接种疫苗也应视为可能的诱发因素。

　　体检可以得到重要的诊断信息。DIC可以表现为从静脉穿刺部位甚至深部组织出血的典型症状。然而，这些临床症状可能是晚期临床发现，因为病因可能先于DIC的发展。此外，紫癜或静脉和/或动脉血栓形成的体征和症状的存在可以进一步帮助确定鉴别诊断。

　　血小板减少症实验室评估的第一步是评估外周血涂片（PBS）。由于乙二胺四乙酸抗体导致血小板聚集出现“血小板团块”高度提示“假性血小板减少症”。为了确定真正的血小板计数，需要将血液收集在肝素化或柠檬酸化管中。当检测到真正的血小板减少症时，三种细胞谱系中任何一种的PBS变化对于不同的病因都可能具有特异性。进一步的实验室检查应根据PBS上确定的可能病因进行调整。

　　如果PBS未提示特定诊断，则可以考虑D-ITP（尤其是近期开始接受治疗），并且药物依赖性抗血小板抗体的特定检测可以帮助诊断。如果存在肝素暴露史，则应使用临床评分指数（也称为“4Ts”）来确定HIT的可能性（表2）。评分＞4提示应停用肝素并进行抗肝素-PF4抗体的IgG特异性酶联免疫吸附试验（EIA）。如果该测定提示HIT，则功能性血小板测定-血清素释放测定（SRA）-评估证实肝素诱导的聚集。尽管抗肝素-PF4抗体的EIA非常敏感（＞99%），但最近描述了HIT的SRA阳性/EIA阴性病例。

　　围术期血小板减少症的管理

　　侵入性手术前的血小板计数临界值

　　从历史上看，低血小板计数被认为是侵入性手术的禁忌症，因为可能会增加出血风险。围术期出血和血小板计数的数据很少，血小板计数和出血之间可能没有线性相关。部分原因是血小板计数减少的情况也可能对血小板功能产生不同的影响导致不同的出血风险，而与血小板计数无关。例如，ITP患者通常具有功能正常或增强的大血小板，因此即使血小板计数为20-30 K，出血风险也很低。相比之下，某些遗传性血小板疾病患者，如双等位基因Bernard Soulier综合征，可能会出现严重的血小板功能障碍，这大大增加了手术过程中出血的风险。因此，血小板功能可能与血小板计数一样重要，应始终予以考虑。

　　然而，众所周知，手术患者血小板计数＜150 K时出血风险会增加，目前临床实践中建议在侵入性手术之前使用不同的临界值。这些建议主要由专家意见而非确凿证据推动（表3）。因此，建议在大型普通外科手术前血小板计数＞50 K/μL，在神经外科手术和后眼介入中＞100 K/μL。

　　接受腰椎穿刺的患者的临界值更低，就椎管内血肿风险而言，40 K甚至更低的血小板计数对于ITP或血液系统恶性肿瘤患者似乎是安全的。

　　同样，中央线位置只需要20 K的临界值而无需额外的血小板输注。在血小板计数＞50 K时可以安全的进行介入放射学操作和支气管镜操作而不会增加出血风险。尽管在历史上，椎管内麻醉一直被禁止用于血小板计数＜100 K的患者，但在一项对20244名患者的回顾性研究中没有发现在血小板减少的产妇（＜100K）中出现椎管内血肿。此外，在其他多中心研究中，观察到血小板计数在70-100 K 之间的产科患者发生硬膜外血肿的风险为0.2%。另一项最近的荟萃分析包括131项关于接受椎管内麻醉的血小板减少症患者的研究，发现血小板计数＞75 K时脊髓/硬膜外血肿的风险较低，只有5例存在基础疾病的产科患者出现椎管内血肿。考虑到妊娠期生理上存在的稀释性血小板减少症，大多数产科麻醉医师认为80 K的血小板计数对于进行硬膜外穿刺是安全的。然而，使用血栓弹力图作为指导的靶向方法可能对具有额外凝血功能障碍和血小板计数可能迅速下降的先兆子痫患者有用。此外，没有证据表明血小板输注可以降低出血风险。尽管有一些证据表明ITP患者在较低血小板计数下椎管内麻醉可能是安全的，但这并不是普遍接受的做法。

　　鉴于椎管内麻醉所使用的的穿刺针较细，并且有证据表明在血小板计数＞40-50 K的肿瘤患者中进行腰椎穿刺是安全的，因此在计划进行椎管内麻醉是可以使用低于70 K的临界值作为指导，但这并不被现行指南所认可。

　　产科麻醉和围产期学会最近的一项共识声明表明，对于血小板计数＞70 K的妊娠期血小板减少症、ITP、妊娠期高血压疾病或病因不明的患者，只有没有既往或目前出血的情况，椎管内麻醉就是安全的。

　　血小板输注

　　最近对于血小板减少症患者术前预防性血小板输注的系统评价发现，没有足够的证据来帮助指导在血小板计数低的患者中术前进行血小板输注。总体证据质量（GRADE）非常低。没有研究专门讨论在大手术或急诊手术前预防性血小板输注的效用。

　　与血小板输注相关的风险并不罕见也不常见。在所有血液制品中，血小板被认为是输血后败血症的最常见原因。虽然直接的因果关系尚不清楚，但围术期血小板输注与住院时间、术后通气和感染的增加相关。然而，最近对心脏手术期间血小板输注结局进行比较的观察性研究的系统评价和荟萃分析在适当的风险调整后未能显示出与围术期并发症的任何关联。

　　在患有消耗性疾病的患者中，由于潜在的血小板活化，血小板输注可能会增加血栓并发症的风险。2007年至2011年全国住院患者样本的数据表明，对于HIT（6332名患者）和TTP（10624名患者）血小板输注与未输注相比动脉血栓形成风险增加（HIT：6.9% vs 3.1%，调整后OR¼3.4,95% CI¼ 1.2-9.5；TTP：1.8% vs 0.4%，调整后OR¼5.8,95% CI 1.3-26.6）。在79980名ITP患者中未发现血栓并发症和血小板输注存在显著关联。尽管应谨慎进行预防性血小板输注，但是对于DIC和血小板计数＜50 K、HIT或TTP的出血患者则不应拒绝使用，因为获益可能大于风险。

　　在血小板减少症患者输注血小板后未能适当增加血小板计数的情况很常见。高达14%的血液病患者可能对血小板输注无效，这可能是由于同种免疫或非同种免疫机制。确认为人类白细胞抗原（HLA）同种免疫耐受性的患者可以通过HLA选择的血小板输注进行治疗。Glanzmam血小板无力症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由aIIbb3整联蛋白的数量和/或质量异常引起，由于aIIbb3同种抗体的形成，可能会出现难治性。因此，如果可能，在Glanzmam血小板无力症中应避免血小板输注。然而，大多数不应性情况不是由于同种免疫。相反，通常情况下，难治性是与危重症疾病相关的脾脏隔离和消耗增加的结果，这可能无法避免并且目前没有治疗选择。尽管血小板计数可能不会改善，但输注的血小板仍然可以在活动性出血的患者中提供一定程度的止血效用。

　　术前优化血小板计数

　　在时间允许的情况下，在相对较短的时间内增加某些患者的血小板计数可能是可行的，并且在某些临床情况下可以考虑以下治疗方案。

　　类固醇

　　类固醇被认为是ITP的一线治疗方法。地塞米松或泼尼松的治疗方案都取得了成功。最近的一项荟萃分析显示，与1 mg/kg的泼尼松使用2-4周相比，每天40 mg地塞米松持续4天，显示出2周后更好更快的总体反应，出血事件更少。对于择期手术，类固醇的使用应与血小板反应时间相契合。大多数患者在治疗后2-5天有反应，在7-28天达到巅峰。

　　静脉注射免疫球蛋白

　　除类固醇外，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是ITP的另一种一线治疗方法。对于急诊手术患者，以1 mg/kg的IVIG通过干扰巨噬细胞对抗结合血小板的摄取而在24-48 h内提供快速反应，而不会增加血栓栓塞时间。抗-D免疫球蛋白（RhoGAM）是用于Rhp患者的IVIG替代品。

　　血小板生成素受体激动剂

　　血小板激动素生成受体激动剂（TRO-RAs）刺激骨髓中巨核细胞的产生，包括罗米司亭、阿法通帕和艾曲泊帕。它们可以使得血小板计数在5天内增加50 K，在ITP患者开始治疗后12-14天达到峰值，并且在停药后血小板恢复至基线水平。因此，它们对需要在侵入性手术前暂时增加血小板计数的ITP患者中起作用。事实证明，艾曲波帕在ITP患者中与IVIG一样有效，但可能会增加血栓形成的风险。

　　此外，TRO-RAs对于患有肝病（丙肝/肝硬化）的血小板减少症患者也是有益的。阿法通帕、艾曲波帕和鲁索曲波帕被FDA批准用于治疗慢性肝病患者的血小板减少症。虽然尚未有围术期使用艾曲波帕的正式建议，但应在手术前10-14天开始使用艾曲波帕（每天40-60 mg）和鲁索曲波帕（每天3 mg），并且手术应安排在最后一次给药后5-8天。最近的一项荟萃分析证实了它们在增加术前血小板计数、减少血小板输注和围术期出血方面的功效，并且不会增加血栓形成的风险。

　　单克隆抗体

　　依库珠单抗是一种抗补体C5单克隆抗体，目前正在研究作为一种辅助治疗用于严重HLA免疫且对血小板输注无效的患者。血小板输注前单次静脉输注依库珠单抗克服了血小板破坏和血小板输注后持续18-24 h血小板计数无改善的问题。

　　同样，另一种抗补体单克隆抗体卡普塞珠单抗目前已被FDA批准用于治疗导致血小板减少的获得性TTP。

　　术中血小板输注替代方案和辅助措施

　　术中应考虑多种血小板输注的替代方案和辅助措施以促进凝血并增强血小板止血活性。

　　去氨加压素

　　合成加压素类似物去氨加压素和血小板上的II型加压素受体相互作用，导致Weibel-Palade小体脱颗粒，释放高分子量的血管活性血友病因子（VWF）多聚体（HMWM）、VIII因子和组织纤溶酶原激活剂。VWF多聚体的分子量是适当的，因为VWF的粘附活性随着多聚体的大小而增加，导致HMWM最有效的支持血小板胶原结合能力以促进止血。去氨加压素还进一步增加促凝血小板表型、胶原蛋白和凝血酶激活血小板的形成，并增强血小板依赖性凝血酶（TG）生成。

　　由于内皮激活，特别是在心脏手术期间，VWF水平会在术中和术后显著升高。尽管如此，在这种情况下去氨加压素也能够诱导VWF水平进一步大幅增加，这被证明可以进一步改善血流中血小板沉积和血栓形成。

　　快速给药时，去氨加压素可能导致暂时性潮红或高血压，但最显著的副作用是低钠血症。这对于有严重肾功能损害的患者尤其重要，因为DDVAP通常用于改善接受肾活检患者的血小板功能。

　　抗纤溶剂

　　抗纤维蛋白溶解剂，如氨基己酸和氨甲环酸，通过组织纤溶酶原激活和直接抑制纤溶酶来促进血凝块稳定。这些药物广泛用于心脏手术、骨科手术和创伤术中以减少出血和输血，并且还成功的用于血小板减少症患者围术期。没有研究专门评估围术期血小板减少症患者使用抗纤溶药物的情况，但一项正在进行的随机对照试验正在检查预防性应用氨甲环酸对减少血液系统恶性肿瘤和血小板减少症患者出血和输血的功效。

　　冷沉淀/纤维蛋白原浓缩物

　　在血小板聚集的时机和部位，通过凝血酶的作用，循环中的可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白网作为支架来捕获和稳定初级止血血小板栓。因此，血小板和纤维蛋白原对于稳定的凝块形成都是必不可少的。没有临床试验评估纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀对血小板减少症的影响，但纤维蛋白原浓缩物确实改善了猪血小板减少的凝块形成并减少了出血。回顾性临床研究还表明，纤维蛋白原水平较高的内科和心脏手术后血小板减少症的患者出血可能性较低。在ITP研究中报告的纤维蛋白原最佳临界值为288.5 mg/dL，在心脏手术研究中为＞240 mg/dL。

　　重组活化因子VII

　　高剂量的重组活化因子VII（rFVIIa）可以缩短血小板减少症患者的出血及出血时间。此后，一些报告记录了rFVIIa的成功使用，以促进获得性血小板功能障碍患者的手术并减少血小板输注难治性患者的出血。然而，考虑到血栓形成并发症的风险和高昂的费用，rFVIIa最后保留用于在血小板输注无效或不能立即获得的情况下治疗危及生命的出血。

　　凝血酶原复合物浓缩物

　　根据基于细胞的凝血模型，活化血小板表明的Xa/Va因子复合物会产生大量凝血酶，然后触发稳定的止血纤维蛋白凝块形成。因此，TG不仅取决于凝血酶原水平的变化，还取决于血小板计数。最近在实验室中证明，通过添加四种因子的凝血酶原复合物浓缩物（PCCs）可以恢复由于血小板减少症导致的血小板依赖性TG受损。这一发现需要进一步的临床评估来确定PCCs是否可以用于血小板减少症患者的手术出血。

　　最佳血细胞比容

　　PLADO研究结果表明，在生成不足的血小板减少症患者中，血细胞比容水平＜25%与自发性出血增加相关。这一观察结果得到了先前研究的支持，这些研究表明血细胞比容降低导致出血时间可逆性的增加。在实验室条件下，由于血小板边缘化减少，血小板粘附率随着血细胞比容的下降而显著降低。然而，对自由输注和限制性红细胞输血进行比较研究的系统评价并未显示出限制性输血组出血的增加。不过，这些研究并没有专门检查血小板减少症的影响。

　　结论

　　血小板减少症是一组异质性疾病的症状，如果在术前出现，会增加输血风险和30天内死亡率。我们建议采用多学科方法来个性化术前和术中策略以增加血小板计数并减少术中出血。不幸的是，指导临床决策的证据质量仍然很低。

　　（Lombard FW, Popescu WM, Oprea AD, Kertai MD. Perioperative thrombocytopenia. Curr Opin Anaesthesiol. 2021 Jun 1;34(3):335-344. doi: 10.1097/ACO.0000000000000999.）

　　嘉兴市第二医院麻醉科简介

　　嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

　　临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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