癌症饮食干预新手段：通过增加多不饱和脂肪酸来诱导癌细胞铁死亡

撰文 | 胡小话

责编 | 兮

饮食干预很长一段时间以来都是个极具吸引力的肿瘤治疗策略。目前，这一策略主要思路是通过限制一些肿瘤所必需的营养元素的摄入来达到抑制肿瘤生长的目的，例如卡路里限制饮食和一些特殊氨基酸限制饮食【1】。但这种方案往往会导致机体的体重减轻、疲劳、虚弱等副作用。

因此，通过在饮食中添加一些特定的营养元素去抑制肿瘤的生长已经成为科学家们探索的新方向，例如现有的研究表明饮食中添加甘露糖【2】和组氨酸【3】可以抑制肿瘤的生长，另外n-3家族的不饱和脂肪酸 (PUFAs) 也显示出潜在的抗肿瘤功能【1】，但是 n-3 PUFAs抗肿瘤效果究竟如何以及它的具体作用机制仍有待进一步探究。

近日，来自比利时鲁汶大学实验与临床研究所的Olivier Feron研究团队在Cell Metabolism 杂志上发表了题为Preferred peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids under acidosis accounts for ferroptosis-mediated anticancer effects的研究文章，报道了增加饮食中多不饱和脂肪酸的摄入会升高肿瘤细胞的脂质过氧化并诱发肿瘤细胞的铁死亡。

作者首先分别在中性 (pH7.4) 和酸性 (pH6.5) 培养条件下用不同种类的脂肪酸去处理肿瘤细胞，他们发现在酸性pH环境中肿瘤细胞会吸收更多的n-3和n-6 PUFAs并将其整合到脂滴中存储起来。

另外一个有趣的实验现象是，在酸性pH环境中n-3和n-6 PUFAs对于肿瘤细胞具有更强的细胞毒性，而这一表型可以通过中和培养基中的酸性pH来得到逆转。考虑到n-3和n-6 PUFAs细胞毒性与其双链数量相关，作者猜测可能是由于脂质的过氧化导致了PUFAs的细胞毒性，于是作者考察了铁死亡 (Ferroptosis) 信号通路。他们发现铁死亡诱导剂Erastin会增加PUFAs的细胞毒性，而抗氧化剂维生素E则能抑制PUFAs诱导的细胞死亡，这说明n-3和n-6 PUFAs的细胞毒性源于升高的脂质过氧化诱发的细胞铁死亡。

既然n-3和n-6 PUFAs具有更强的细胞毒性，那么细胞为什么会吸收更多的PUFAs并将其整合到脂滴当中呢？作者猜测这可能是细胞抵御脂质过氧化的一种保护机制。进一步，作者发现用DGAT抑制剂去抑制脂滴的形成会显著增加n-3和n-6 PUFAs的细胞毒性，这说明作者的猜想是正确的，同时这也提示抑制掉DGAT会增强n-3和n-6 PUFAs的抗肿瘤效果。

最后，作者在体内对上述的实验猜想展开了验证。首先，他们证明高DHA的饮食会显著增加小鼠血清和组织中的n-3 PUFAs的水平。在此基础上，他们发现高DHA饮食相比较正常饮食和高OA (亚油酸) 的饮食能够显著抑制荷瘤小鼠体内肿瘤的生长。此外，高DHA饮食会与DGAT抑制剂、铁死亡诱导剂联用会呈现出协同增强的效应，而铁死亡的抑制剂则很大程度地削弱了高DHA饮食对于肿瘤生长的抑制效果。这些实验结果共同说明，高n-3 PUFAs饮食的确可以增强铁死亡诱导剂对于肿瘤的杀伤能力。

最后总结一下：尽管由不饱和脂肪酸过度氧化引起的铁死亡这一生理过程已经被研究的很清楚，但是是否可以利用不饱和脂肪酸这一特性去诱导肿瘤细胞铁死亡进而去杀死肿瘤，目前结论并不明晰。而在这项研究中，Olivier Feron研究团队在小鼠体内证明n-3和n-6 家族的长链不饱和脂肪酸可以作为一种营养添加剂去增强铁死亡诱导剂对于肿瘤细胞的杀伤能力。并且他们发现这种效应只存在处于酸性pH环境的肿瘤细胞，对于正常组织细胞的副作用很小。

简单来说，他们认为增加饮食中长链多不饱和酸的摄入可以作为一种有效的辅助手段去增强肿瘤治疗的效果，尤其是针对靶向铁死亡通路的肿瘤治疗方案。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.016