注射一针，斩草除根？CRISPR 基因疗法临床试验新突破

基因编辑领域在过去十年的突飞猛进令人叹为观止， CRISPR这项技术更是在2020年斩获诺贝尔化学奖。相比其他同类技术，CRISPR更善于靶向和编辑基因，因此得到了科学界的青睐，不过它在持续散发魅力的同时也始终存在一个问题，那就是它长期以来主要在实验室里施展拳脚。

而现阶段，随着越来越多的临床试验开始在人类身上测试基因疗法，CRISPR也逐渐展现出更广阔的应用前景。

CRISPR的早期临床应用主要集中于遗传性失明和血液疾病（包括癌症、镰状细胞性贫血和β-地中海贫血）的治疗。

这些疗法往往成本高昂且繁杂。在一项针对镰状细胞性贫血的试验中，医生从患者体内取出细胞，接着在培养皿中对其进行编辑，然后将它们重新注入患者体内。在另一项试验中，研究者将基因编辑系统直接注射到患者眼睛的目标组织中。

这类操作很难用于治疗其他疾病，因此研究人员和医生正共同寻找一种通用的给药方法。眼下，伦敦大学学院（简称UCL）的一项临床试验朝着这个方向迈出了重要一步。

该试验的参与者患有一种被称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的疾病。此病患者体内的突变基因会产生一种畸形的蛋白质（转甲状腺素蛋白），这种蛋白质会积聚并损害心脏和神经。遭遇hATTR的人最后可能面临致命风险。

参与者接受了基于CRISPR的疗法的单次输注。血液将注入的治疗系统带到肝脏，后者在那里关闭突变基因并减少错误蛋白质的产生。尽管第一阶段的试验规模较小，但与现有选项相比，该方法取得了很好的结果。这意味着以类似方式治疗其他遗传疾病的可能性。

不久前凭借在CRISPR领域的突出贡献荣获了诺贝尔化学奖的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）于2014年与合作者共同创立了Intellia公司。这所公司与另一家生物技术巨头再生元（Regeneron）联合开发了UCL的试验曾用到的治疗方法NTLA-2001。

用杜德纳的话说：“这对患者来说是一个重要的里程碑，虽然这些是早期数据，但这些数据告诉我们，人类有能力克服迄今为止遇到的在临床应用CRISPR方面的最大挑战之一，即系统性地提供CRISPR治疗并将其送至正确的地方。”

治疗“三件套”

治疗由三部分组成：脂质纳米粒（粒径在10～1000 nm）及其携带的CRISPR系统（由特定载体承载）——一串向导RNA链和负责编码Cas9蛋白的mRNA序列。

数十亿个携带CRISPR的纳米粒子被注入血液，进入肝脏。（功能失调的蛋白质就来自肝脏。）mRNA指导细胞产生Cas9蛋白（CRISPR的遗传“剪刀”），然后与向导RNA连接，寻找目标基因并将其剪断。

细胞在断裂位点修复DNA（但不算完美），关闭基因以及有问题蛋白质的生产。

近期发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的中期试验结果非常令人鼓舞：

该试验的6名患者接受了低剂量或高剂量的CRISPR注射治疗，结果均未出现严重副作用；此同时，那些被施以高剂量的人体内（有问题的）的目标蛋白的产量下降了96%（平均下降幅度为87%）。

能否成为一劳永逸的疗法？

全球约5万人患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性。此疾病长期以来都无法治愈。

目前市场上有的针对性药物（在2018年获得FDA批准），能令负责制造畸形甲状腺素蛋白的mRNA沉默，但无法改变其基因。就疗效来说，它们可以减少患者体内约80%的有问题蛋白质的产量，帮助人们活得更久，但并非对所有人都有效，而且需要持续治疗。

CRISPR方法如果成功，就将是一次性治疗。换句话说，它会通过靶向基因本身，令相关蛋白质永久沉默。

试验参与者帕特里克·多尔蒂（Patrick Doherty）是一个狂热的徒步旅行者，在注意到诸如手指和脚趾刺痛以及走路时呼吸困难等症状后，他通过诊断确认患有甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，而多尔蒂的父亲正是因hATTR死亡的。

之后多尔蒂开始接受CRISPR治疗。治疗几周后，他的病情明显好转。

下一步是什么？

尽管现在我们看到了充满希望的成果，但仍不能抱有过大期望。

如前所述，该试验规模较小，侧重于安全性测试，未来将着重在更大群体里进一步测试安全性和有效性。

另一方面，研究者可能会深入探究在肝脏细胞或其他细胞中的脱靶“剪断”。这个所谓的脱靶“剪断”方法有一个优势，那就是能让细胞在产生 Cas9 蛋白后分解 mRNA，换句话说，基因编辑系统不会在体内持续存在很长时间。

这种方法是否也适用于其他疾病还有待观察。肝脏是试验的主要目标，因为它会“贪婪”地吸收外来物质；其他器官和组织可能不适合一般的治疗输注。

此外，根据专业医药分析师萨姆·法泽利（Sam Fazeli）的说法，此疗法成本高昂，可能需要高达数十万美元的费用。

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