黄玉辉团队等发现DLL1可诱导长效肿瘤血管正常化

责编 | 酶美

近10年，肿瘤免疫治疗取得了一些突破性进展，为人类治愈恶性肿瘤带来了希望，但目前仅一小部分癌症患者获得了持久疗效。异常的肿瘤血管及由此产生的缺氧、免疫抑制性的肿瘤微环境是阻碍肿瘤免疫治疗的一个主要因素【1-3】。所以，通过诱导肿瘤血管正常化来重塑肿瘤免疫微环境，有望克服这些障碍，从而改善肿瘤免疫治疗效果。通过抑制促血管形成因子，如内皮细胞生长因子（VEGF）等，可以诱导肿瘤血管正常化，但其诱导的正常化效应往往是短暂的【1】，限制了其对肿瘤免疫治疗的促进作用。所以，急需寻找其他策略来重塑肿瘤血管及其微环境。

近日，苏州大学黄玉辉/吴德沛/汪小华教授团队在PNAS在线发表题为DLL1 orchestrates CD8+ T cells to induce long-term vascular normalization and tumor regression的长文文章，揭示了DLL1（Delta-like 1，Notch受体的配体）可诱导长效肿瘤血管正常化和提高肿瘤免疫治疗效果。

Notch信号通路在细胞分化、血管生成、个体发育等方面都发挥着重要作用。哺乳动物有4个Notch受体和5个配体：Delta-like 1 （DLL1）、DLL3、DLL4、Jagged 1和Jagged 2，其中DLL1和DLL4参与肿瘤血管生成调控。该研究发现DLL1可诱导长效肿瘤血管正常化，表现为肿瘤微环境中血管灌注功能和缺氧状况的持续改善，同时伴随着CD8+T细胞的瘤内聚集，巨噬细胞的M1型极化和抗肿瘤免疫反应的增强。而且，肿瘤微环境中DLL1水平增高逆转了肿瘤对CTLA4抗体治疗的耐受，显著提高了治疗效果。体内去除CD8+ T细胞或者敲除小鼠的干扰素γ（IFN-γ）可以逆转DLL1诱导的肿瘤生长抑制和长效血管正常化。本研究结果表明DLL1可通过激活CD8+ T细胞来诱导长效肿瘤血管正常化，进而塑造一个促进抗肿瘤免疫反应的微环境。这些研究发现为开发靶向DLL/Notch信号通路的药物提供了一种新思路。

原文链接：

https://www.pnas.org/content/118/22/e2020057118

参考文献

1. R. K. Jain, Antiangiogenesis strategies revisited: from starving tumors to alleviating hypoxia. Cancer Cell 26, 605-622 (2014).

2. X. Zheng et al., Increased vessel perfusion predicts the efficacy of immune checkpoint blockade. J Clin Invest 128, 2104-2115 (2018).

3. Y. Huang et al., Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 18, 195-203 (2018).