【有机】新加坡国立大学赵宇课题组通过借氢策略实现邻二醇到邻二胺的高效转化

手性邻二胺结构单元广泛存在于药物及生物活性分子中。此外，这一结构单元还被广泛应用于手性配体及催化剂的设计合成中。因此，如何高效制备邻二胺，特别是手性邻二胺类化合物一直以来都是合成化学中的一个重要研究课题。虽然近些年来通过手性拆分、含氮原料的胺化及烯烃的双胺化等方法的报道为手性邻二胺化合物的合成提供了选择，但通过廉价易得的原料高效制备手性邻二胺依然是合成化学家研究的目标之一。

与邻二胺相比，邻二醇类化合物更广泛地存在于自然界中，且很多都是廉价易得的工业原料（比如乙二醇，甘油等）。遗憾的是，将邻二醇转化为邻二胺并不是件容易的事，经典的方法是将羟基衍生成离去基团后通过取代反应转化成氮源等（图1a）。这一策略不仅步骤冗长，而且只能通过手性二醇得到相应的手性二胺类化合物。因此，如果能开发出不对称催化的方法以消旋的邻二醇为原料一步合成手性邻二胺，那将大大提高手性二胺的合成效率。

图1

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

借氢反应（borrowing hydrogen）是对醇类化合物进行衍生化的高效且经济实用的策略。通过不对称催化的方法将消旋的醇类化合物转化为光学纯的胺类化合物是借氢反应研究的主要方向之一。2013年和2017年Doshsiha University的Yohei Oe和新加坡国立大学的赵宇课题组分别报道以消旋邻二醇为原料的催化不对称借氢胺化反应研究，但得到的均是单胺化的α-氨基醇产物（图 1b），而需要更多转化步骤的双胺化产物却并未监测到。在前期研究的基础上，近期新加坡国立大学赵宇课题组分别利用钌/钛催化体系和铱/手性磷酸催化体系首次实现了对邻二醇的非对映选择性和对映选择性的双胺基化（图1c）。

在最优的钌/钛催化条件下，作者对邻二醇底物的适用范围进行子考察。结果表明反应对所有考察的邻二醇底物都表现出优异的化学转化率。当底物为环状二醇时产物的非对映选择性较低（图2）。

图2

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对该反应进行不对称催化反应探索。在最优的铱/手性磷酸条件下，可以以高化学选择性和对映选择性合成一系列手性邻二胺类化合物（图3）。

图3

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过对反应进行机理研究，作者认为该反应并非是简单的两次借氢反应过程。反应的实际历程可能是在发生第一次氧化（I）并形成亚胺（II）后相应的中间体发生了异构化转化成α-氨基酮（III）中间体，该中间体进一步发生亚胺化（IV）后再被还原从而得到相应的邻二胺产物。整个过程只进行了一次借氢反应。在不对称催化反应历程中，产物绝对构型的控制是由亚胺异构化过程中通过动态动力学拆分选择性还原其中一个构型的亚胺中间体（VI）实现的（图4）。

图4

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在该工作中，赵宇课题组首次实现了通过借氢反应对邻二醇化合物的非对映和对映选择性双胺化，并对可能的机理进行的阐述。该研究以廉价易得的邻二醇类原料，通过环境友好的借氢反应策略实现了二胺类化合物的高效合成。

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