TP53调控高尔基体分泌协助肿瘤转移

责编 | 酶美

高尔基体是细胞内负责蛋白质和其他大分子修饰、分选、包装和运输的细胞器。近十年来，人们逐渐认识到高尔基体结构和功能的改变对肿瘤的发生和发展起着重要的作用。高尔基体的极性影响着肿瘤细胞的迁移能力，而由高尔基体分泌的原癌性蛋白分子辅助肿瘤细胞的生长和存活、促进肿瘤的血管生成、重塑肿瘤的微环境，最终促进肿瘤的快速生长和转移【1-3】。虽然人们很早就认识到肿瘤细胞分泌的各种细胞因子、趋化因子等蛋白质分子对于肿瘤的生长和转移具有重要的促进作用，但对于肿瘤细胞如何调控恶性分泌（malignant secretion）以及这些分泌蛋白如何作用于肿瘤细胞仍然知之甚少。

近日，Science Advances发表了来自MD Anderson医学中心的Xiaochao Tan和Jonathan M. Kurie的研究论文，题为：p53 loss activates prometastatic secretory vesicle biogenesis in the Golgi 。论文为我们揭示了TP53调控高尔基体蛋白PAQR11，进而改变肿瘤细胞迁移。

TP53是人类肿瘤中最常发生突变的基因，其功能缺失可激活肿瘤细胞的异常分泌【4】。为了鉴定P53所调控的Golgi基因，分析了高尔基相关基因在野生型和P53敲除的A549细胞中以及在TP53野生型和突变的TCGA 肺腺癌（Adenocarcinoma）中表达水平，发现一个高尔基体上特异表达的七次跨膜蛋白PAQR11受到P53的负调控。实验室前期的工作发现PAQR1对于维持肺癌细胞内高尔基体紧实的结构和极性起着关键作用，并能促进肺癌细胞的迁移和侵袭【5】。通过分析TCGA数据发现PAQR11的表达水平与癌症病人存活时间显著负相关，而与肿瘤的转移和复发呈现正相关。通过小鼠肺癌模型实验及体外功能实验，他们发现PAQR11的表达对于肺癌细胞对抗失巢凋亡 （Anoikis）和形成转移性克隆起着关键作用。

为了探究PAQR11如何发挥功能，作者首先通过质谱分析条件培养基（conditioned medium）中的蛋白组成鉴定了PAQR11所调控的分泌组（Secretome）。PAQR11敲低显著抑制数个原癌性蛋白包括尿激酶PLAU的分泌。结果发现PLAU通过自分泌的方式结合肿瘤细胞膜表面的PLAU受体 （PLAUR），从而激活STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的失巢凋亡抗性。敲低PLAU或利用小分子抑制剂干扰PLAU与PLAUR之间相互作用可以有效诱导失巢凋亡和减少肿瘤细胞的转移能力。

为了进一步探究PAQR11如何调控PLAU等蛋白的分泌，论文通过BioID并结合质谱分析的方法鉴定了潜在的PAQR11结合蛋白。实验发现一个对于高尔基体上囊泡形成起着关键作用的蛋白ADP-ribosylation factor-1 (ARF1) 能与PAQR11的N端相互作用，并且其在高尔基体上的定位和活性受到PAQR11的调控。进一步证明敲低PAQR11和ARF1减少了含有PLAU等分泌蛋白的囊泡数量，证明PAQR11通过调控ARF1的功能影响分泌蛋白在高尔基体上的分选和转运。

图1. 高尔基体跨膜蛋白PAQR11调控高尔基体结构和分泌功能，促进肺癌细胞的转移。

至此，研究发现在肿瘤细胞中TP53功能缺失会诱导PAQR11的表达，从而激活PAQR11-ARF1依赖的高尔基体分泌通路。这些结果不仅初步揭示了体细胞突变如何重塑肿瘤细胞内的分泌通路的一种机制，也提示PAQR11依赖的分泌通路是潜在的针对TP53突变肺癌的治疗靶点。

原文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/25/eabf4885

参考文献

1. J. J. Brady et al., An Arntl2-Driven Secretome Enables Lung Adenocarcinoma Metastatic Self-Sufficiency. Cancer Cell 29, 697-710 (2016).

2. N. Halberg et al., PITPNC1 Recruits RAB1B to the Golgi Network to Drive Malignant Secretion. Cancer Cell 29, 339-353 (2016).

3. X. Tan et al., PI4KIIIbeta is a therapeutic target in chromosome 1q-amplified lung adenocarcinoma. Sci Transl Med 12, (2020).

4. A. Lujambio et al., Non-cell-autonomous tumor suppression by p53. Cell 153, 449-460 (2013).

5. X. Tan et al., Epithelial-to-mesenchymal transition drives a pro-metastatic Golgi compaction process through scaffolding protein PAQR11. J Clin Invest 127, 117-131 (2017).