引发专家辞职抗议的老年痴呆症新药为何能获批？

　　
阿尔茨海默病新药争议背后

　　本刊记者/梁振

　　发于2021.6.28第1001期《中国新闻周刊》

　　6月7日，被视为全球药品监管范例的美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，批准了18年来首个治疗阿尔茨海默病新药上市。消息一经公布，旋即引发全球各方的激烈讨论和争议。

　　这款新药的化学名叫阿杜卡玛单抗（aducanumab），它通过加速审批这个特殊通道获得批准，由美国生物科技公司渤健研发生产，被FDA称为全球第一个针对阿尔茨海默病潜在发病机理——β淀粉样蛋白沉积发挥作用的新药。

　　β淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病关系密切。在过去数十年来，由该蛋白沉积引发阿尔茨海默病成为学界占据主流地位的假说。但在阿杜卡玛单抗获批之前，几乎每年都会有一项在这一思路下进行的新药临床试验宣告失败。因为此前的新药研发无一成功，也让学界和业界愈发怀疑这一假说。

　　（图/IC）

　　作为FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员之一，对阿杜卡玛单抗投出反对票的美国约翰·霍普金斯大学药品安全性与有效性中心主任、内科医生G·卡莱布·亚历山大对《中国新闻周刊》说：“这项决定将会产生许多的涟漪效应。影响是重大的。”

　　解放军总医院第二医学中心神经内科主任医师、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会主任委员解恒革则告诉《中国新闻周刊》，对于阿杜卡玛单抗获批的影响，他的态度是“乐观，然后谨慎”。这一新药的获批在很多方面有积极意义，但还有很多非常重要的问题需要回答。

　　争议如何产生

　　争议的种子早在半年多以前就已经埋下。

　　2020年11月，FDA就阿杜卡玛单抗召开咨询会请外部咨询专家就该药是否有效给出意见。专家们以绝对多数的投票结果告诉FDA，现有临床数据不能证明该药的有效性和安全性。

　　针对不同疾病组成的外部专家咨询委员会，虽然没有最终决定权，但一直是FDA审评决策科学性和客观性的重要保证之一。与以往投票结果中支持与反对都各有拥趸不同，阿杜卡玛单抗几乎遭遇了全票否决。

　　G·卡莱布·亚历山大对《中国新闻周刊》说：“评审委员会要回答的问题其实很简单：我们认为，这项临床试验的获益证据有说服力吗？在场的评审专家几乎没有任何异议，现有数据不足以证明它的安全性和有效性，不能支持这个药物获得批准。”

　　在最后的投票表决中，11名专家里只有1名同意批准阿杜卡玛单抗上市，剩余10名专家中，8名反对，2名表示不确定。然而，FDA令人意外地没有采纳外部审评专家们的意见。“跟FDA以往的做法相比，这绝对是史无前例的偏离。”亚历山大说。

　　（阿杜卡玛单抗）

　　外部专家审评的临床试验数据主要来自于该药的两个三期临床试验，代号分别为301和302。两个试验都在2015年下半年启动，共招募了3285名证实有β淀粉样蛋白沉积、存在轻度认知损伤或者早期症状的阿尔茨海默病症状患者。

　　虽然两项研究中，受试者的β淀粉样蛋白斑块都明显减少，但两个临床试验的结果并不统一，而且存在诸多矛盾现象。

　　302研究在统计学意义上达到主要终点，高剂量组比安慰剂组的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降了22％。高剂量组还显示，患者在认知改善方面也有获益。但只有0.39分。一般而言，只有当评分达到至少1～2分时才被视为具有临床意义的差异。而在这一临床试验中的低剂量组，则没有获得有统计学意义的结果。

　　301研究则没有达到主要终点。而且从数据上看，接受高剂量治疗的患者在CDR-SB评分上反而变差，上升2％。其他评估认知能力的评分也出现了类似的矛盾结果。

　　阿杜卡玛单抗的临床试验数据本来就存在“先天缺陷”。早在2019年3月，因为第三方评估阿杜卡玛单抗临床试验取得成功的可能性很低，渤健就已经宣布终止301和302这两个临床试验。

　　但几个月后，渤健对已取得的临床试验数据进行回顾性分析发现，302研究中高剂量组里出现了具有统计学意义的结果。在与FDA沟通数月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡玛单抗的补充数据申请上市。

　　解恒革对《中国新闻周刊》表示：“我们经常说统计学认为有效，但临床上不一定有效。数据量放大以后是很容易获得一个有差异的统计结果。所谓回顾性分析，就是说该做的都已经做完了，数据已经都出来了，就看怎么去分析它了。另外，（CDR-SB评分）只有零点几，说明它的实际差异真的太小了。”

　　但即便如此，阿杜卡玛依然被批准上市。FDA药品审评与研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼在解释这一决定时表示，虽然两个三期试验一个成功一个失败，但都一致地并且具有说服力地降低了脑内淀粉样蛋白斑块。而淀粉样蛋白斑块的减少将会带来临床恶化的减少。所以“可以合理预期临床上会获益”。

　　在加速审批程序下，FDA同意将脑内淀粉样蛋白斑块减少作为阿杜卡玛单抗临床试验数据审评的替代终点。加速批准程序一般用于相应新药在治疗严重或者危及生命的疾病时比现有药物有意义。在这一机制下，审批决定可以依据药物对替代终点的影响作出。替代终点一般可以相对可靠地预测临床获益。

　　按照加速审批程序获批的药物需要在上市后继续进行临床试验，以验证药物是否能够真正提供预期的临床疗效。FDA要求渤健在2022年8月之前做好准备，并且最终在不晚于2030年10月提交临床试验结果。如果临床试验结果依然无法明确有效性和安全性，阿杜卡玛单抗将被撤市。

　　失败者俱乐部

　　自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，阿尔茨海默病在人类的疾病谱中已经存在了115年。作为痴呆症中最常见的一种，阿尔茨海默病是一种退行性中枢神经系统疾病，但对于它的发病机理，至今仍停留在假说阶段。

　　截至目前，阿尔茨海默病的发病机理有两个假说最主流，分别是淀粉样蛋白级联假说和微管相关蛋白（Tau蛋白）假说。淀粉样蛋白级联假说认为，构成患者脑内斑块的主要成分——β淀粉样蛋白的沉积，是阿尔茨海默病的病理学源头。神经原纤维缠结、细胞减少、血管减少乃至痴呆症都是这一沉积的直接结果。

　　在一系列失败之下，科学家和新药公司也逐渐将目光转移到其他可能的阿尔茨海默病发病机理上，相关的假说多达30多个。其中临床研究阶段在研药物涉及较多的假说是对大脑本身的结构和功能引发阿尔茨海默病的关系的研究，比如神经免疫反应、神经炎症反应等。但淀粉样蛋白级联假说“统治”了过去20多年的阿尔茨海默病新药研发。

　　“目前对阿尔茨海默病的主流看法就是这个病跟β淀粉样蛋白斑块有关系。但是前面那么多药都失败了。大家其实对β淀粉样蛋白是一个治病的机制，还是得病了以后的一个结果，一直在质疑。它到底是一个原因还是一个结果，其实现在还是有争议的。”解恒革说。

　　美国药品研究与制造商协会曾发布报告指出，在1998~2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败，仅有四种针对疾病症状的药物获批上市。这意味着阿尔茨海默病的新药临床成功率仅为2.7％。

　　阿杜卡玛单抗的获批让关于阿尔茨海默病的争议再度来到聚光灯之下。回顾以往的历史会发现，它的获批既让人惊讶，又让人觉得必然。

　　“它是在最新的阿尔茨海默病概念框架下，即阿尔茨海默病是一个疾病连续谱，包括无症状的临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期，其主要病理生理机制是脑内β淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积，首个针对病理特征的治疗药物。”解恒革对《中国新闻周刊》说。

　　而这一框架正是从过去20多年来，一系列令人绝望的临床试验失败中得来。

　　针对β淀粉样蛋白的沉积，目前主要有四种研究路径，但不论是哪一种路径，过去近10年时间里，前赴后继的一众制药巨头几乎以平均每年一个的速度接连宣布三期临床试验失败。而更多的药物，则尚没有走到三期临床实验，就已经在之前的不同阶段倒下了。

　　在这份宣布三期临床试验失败者名单上，聚集着很多声名显赫的老牌药企。2012年，辉瑞和强生宣布失败。2014年，罗氏宣布失败。2016年，礼来宣布失败。2017年默沙东宣布失败。2018年，武田宣布失败。到了2019年，正是渤健的阿杜卡玛单抗。

　　这些宣告失败的案例中，以礼来最为知名，也与渤健的阿杜卡玛单抗的经历最为相似。2016年11月，礼来宣布茄尼珠单抗（solanezumab）的一项三期临床试验失败，全球科研领域一片哀嚎。

　　但因为在几个次级终点，比如痴呆严重程度、认知功能和日常活动，茄尼珠单抗的数据结果显示出具有统计学意义的差异，礼来依然没有放弃这一药物。它把受试人群的发病阶段一再提前，现在已经到了未发病、但患病风险高的高危人群，预计三期临床试验将持续到2022年初。

　　伴随着研究的深入及临床失败数据的分析，研究人员愈发相信，对阿尔茨海默病的效果，依赖于在更早阶段启动治疗措施。研究发现，淀粉样蛋白沉积往往在患者确诊前10到20年间就已经开始。而当出现明显沉积甚至疾病症状时，患者的大脑损伤往往已经积重难返。外界认为，此前众多三期临床试验的失败都选取了中等病变程度的患者，这可能是临床试验失败的重要原因。而在过去五年，不断有研究指出，阿尔茨海默病新药研发成功的关键应该是针对阿尔茨海默病疾病进程开始之前。

　　FDA在2018年针对早期阿尔茨海默病的新药研发指导原则作出修改，外界分析其目的就是加速新药开发。而后这一修改也被欧盟药品监管委员会效仿采纳。

　　新的指导原则提出，将阿尔茨海默病患者根据不同疾病进程分为数个阶段，对不同阶段设置不同的临床终点。比如，针对早期甚至尚未出现临床症状的患者，可以用能合理预测临床获益的生物标志物作为标准。

　　新的指南还认为，通过科学手段检测到的认知改善也可能意味着临床获益。外界评论认为，这是FDA在阿尔茨海默病新药审评中的思路转变。这一转变受到业界欢迎。改善认知能力，比如记忆力或者思维能力，与改善功能相比，更容易被检测和追踪到，而且受到的干扰更少。

　　因此，FDA批准阿杜卡玛单抗的决定其实有迹可循。

　　未来几何

　　美国阿尔茨海默病学会在今年5月发布的《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示，截至2021年1月，总计有152项临床经验正在进行中，涵盖126个在研药物。其中三期临床试验41个，二期87个，一期24个。超过80％的在研药物属于改变疾病进展类，即针对阿尔茨海默病潜在的生物学机理发挥作用。剩余两大类分别是针对改善认知功能和减少神经精神症状。

　　但在改变疾病进展类在研药物中，以β淀粉样蛋白和tau蛋白为主要作用目标的分别是16个和11个，合计占比为26％。在所有处于三期临床试验的在研药物中，针对β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物数量占比则为35％。这都意味着，两个假说，尤其是β淀粉样蛋白假说仍然处于重要地位。

　　伴随着一系列的重大失败，制药公司对这一疾病的投入力度在过去几年也出现下降趋势。到2021年，只有49％的出资方来自生物制药行业。其余包括29％来自由美国国立健康研究院（NIH）资助的学术医疗中心，14％来自公私合作，7％来自其他。报告指出，只有当新的疗法被药品监管部门批准上市，阿尔茨海默病领域才有可能吸引更多的研究者和出资方。

　　解恒革对《中国新闻周刊》表示，阿杜卡玛单抗的获批会再次引起人们对阿尔茨海默病早期筛查、早期诊断和早期治疗的重视，更明显的将会是推动该病早期生物标记物的研究。“如果这个药以后在中国被批了，我们有治疗手段了，早期检测会更自然而然地接受。”

　　解恒革指出，目前的阿尔茨海默病的概念框架，包括由无症状的临床前期到轻度认知功能障碍即痴呆前期，再到痴呆期，因此对β淀粉样蛋白必须越早干预才越有效。“现在认为，这个药即便是上市了，也只能用于更早期的患者。如果患者已经到中重度，即便是清除了β淀粉样蛋白，由它带来的脑损伤也不能恢复了。”在他看来，这也是此前几乎所有以清除了β淀粉样蛋白为目标的临床试验失败的重要原因。

　　在FDA对外宣布批准阿杜卡玛单抗上市的消息传开后，就有三位外部咨询专家宣布辞职，他们表示无法理解也不能接受FDA的这一决定。

　　亚历山大也持消极态度。他认为“它吸光了屋里所有的空气”，让其他潜在研究通路得不到更大支持。而获批可能让情况变得更严重。但他同时表示，这个批准会提高人们对于阿尔茨海默病研究的意识和兴趣，尤其是对β淀粉样蛋白沉积的研究。“它可能会让外界再次审视β淀粉样蛋白作为替代终点的问题。随着其他新药的继续研究，这个问题会变得越来越紧迫。”

　　解恒革则认为：“批了以后起码就给一些人曙光。应用到市场上以后，用的人就多了。我们就可以再进一步分析为什么有的人会有效，有的人会没效。FDA在后边也就可以再制定新的标准，因为数据多了。”