刘永煜教授：中国EGFR突变早期肺癌患者迎来新治疗模式，渐现治愈新希望！

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奥希替尼辅助治疗适应证获批，早中期肺癌患者迎来特大喜讯！

2021年4月，奥希替尼的新适应证，即用于完全肿瘤切除后的早期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗在中国正式获批。这是奥希替尼国内获批的第三项适应证，正式让奥希替尼的获益群体从晚期患者扩展到了早期可手术患者。这一适应证的获批，意味着中国早期肺癌的治疗模式已经发生革命性改变。为此，“医学界”特邀沈阳市第十人民医院（沈阳市胸科医院）刘永煜教授对新适应证进行深入解读和分享。

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需求未被满足，肺癌术后辅助治疗现状亟待改变

刘永煜教授表示，辅助治疗通常是指接受以根治为目的的手术切除后给予的治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗或进一步手术治疗，目的是减少肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率。迄今为止，辅助化疗是能增加肺癌术后治愈率或延长总生存的治疗手段。但辅助化疗“杀敌一千、自损八百”的治疗模式，患者经4个疗程含铂双药化疗，其总生存获益只能提高约5%。由于化疗的毒副反应，更高效、低毒、增加治愈几率的治疗手段，是临床工作者一直追寻的梦想。

奥希替尼推动临床治疗变革，实现EGFR辅助靶向治疗大突破

奥希替尼的ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究，共纳入682例接受手术切除的EGFRm（Del19/L858R）阳性NSCLC患者，患者可接受术后辅助化疗，并进行术后奥希替尼vs安慰剂辅助治疗，直到疾病复发、治疗3年完成或符合其它停药标准。该研究主要终点为II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者的无病生存期（DFS），次要终点为总人群的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS率，以及总生存期（OS）、治疗安全性和患者生活质量。

图1 ADAURA研究设计

ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼显著延长患者根治性手术后的DFS（未达到 vs. 20.4个月），这表明奥希替尼能使EGFRm患者在病程更早阶段获益，用于辅助治疗是可行的。此外，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率都显著高于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs. 28%）。

图2 奥希替尼较对照组显著改善患者DFS

刘永煜教授表示，辅助靶向治疗是中国学者做出的开创性工作。ADJUVANT研究是全球第一项在靶向人群中寻求一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）术后辅助治疗疗效的III期随机对照研究，具有里程碑式的价值。ADAURA研究计划的奥希替尼治疗时间为3年，但奥希替尼的临床结果完全超出预期的疗效。基于EGFR-TKI类靶向药在一线治疗晚期NSCLC患者中的良好疗效，截至目前，无论ADJUVANT、EVAN抑或EVIDENCE研究，初步的DFS获益尚未有效转化为显著OS获益，仍缺乏辅助靶向治疗改变OS或增加治愈率的数据。

ADAURA研究惊艳数据的公布，强烈预示着DFS的结果极有可能转化为OS的阳性结果，这意味着奥希替尼或将实现EGFR-TKI辅助治疗模式的大突破。后续期待ADAURA研究的随访数据，进一步证实辅助靶向治疗能够提高患者的治愈率、延长总生存，以期早日推动临床治疗变革，改写早期NSCLC术后辅助治疗的格局，为更多患者带来治愈希望。

缔造EGFR-TKI在早期肺癌应用的新模式，术后序贯靶向药的设计指导临床实践

ADAURA研究的成功，突破了手术根治的标准治疗模式，这与其研究设计不无关系。刘永煜教授介绍道，“从研究设计思路来看，ADAURA研究与ADJUVANT研究、EVAN研究不同，既往研究主要通过靶向治疗 vs 标准辅助化疗模式，而ADAURA研究是患者经辅助化疗后辅助靶向 vs 安慰剂的头对头研究，而关于辅助化疗在术后辅助治疗中的取舍与存留，目前仍仁者见仁、智者见智。”

关于ADAURA研究，迄今在其他研究中难以窥见的风险比（HR）是其疗效出色提前揭盲的根本。奥希替尼辅助治疗可使主要终点——II期和IIIB期（T3N2，AJCC8）患者的DFS疾病复发或死亡风险降低83%[风险比（HR）0.17，p<0.0001]。在总体试验人群IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，DFS结果显示奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低80%（HR 0.20，p<0.0001）。此外，奥希替尼在此研究中的安全性和耐受性与先前转移性NSCLC的研究结果一致，同时患者脑转移症状大幅下降。因此无论从患者的生活质量，抑或身心健康等方面，特别对于晚期NSCLC患者而言，奥希替尼对降低EGFRm阳性患者的术后复发风险，改善预后和长期生存都有着重大意义。

刘永煜教授还指出，奥希替尼在中国的获批让我们看到全新诊疗模式在我国药品部门的高度认可。未来，希望辅助靶向治疗的新模式不仅为早期肺癌患者带来新的治疗选择，还能为晚期患者带来预后与长期生存的获益。同时也希望该种模式为今后靶向治疗的临床实践带来更多指导与探索。

最后，刘永煜教授表示，希望奥希替尼新适应证获批能够为更多早期EGFRm阳性患者带来福音。

专家简介

刘永煜 教授

沈阳市胸科医院院长

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中华医学会胸心血管外科分会肺癌学组副组长

中国胸外科肺癌联盟副主席 东北联盟主席

中国抗癌协会纵膈肿瘤专业委员会 委员

辽宁省医学会胸外科分会前任主任委员

辽宁省抗癌协会食管癌专业委员会前任主任委员

辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

《Annals of Thoracic Surgery 》杂志编委

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

国际食管疾病学会委员（ISDE）

享受国务院特殊津贴

沈阳市五一劳动奖章获得者

Annals of Thoracic Surgery 杂志中文版编委

《中国肿瘤》、《肿瘤学杂志》《国际肿瘤学杂志》编委

辽宁“百千万人才工程”百人层次人选

参考资料：

[1] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al; ADAURAInvestigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

[2] Herbsl et al. J Clin Oncol 2020.38 18_supplLBA5.

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