脑肠轴调控进食及葡萄糖代谢

　　撰文 | 陈文强

　　责编 | 兮

　　越来越多的研究关注于脑肠轴在生理及疾病状态下的作用。作为脑肠轴的主要传入途径，肠支配感觉神经元主要功能是进食时将肠道相关营养相关信号传递至大脑，引起饱腹感及糖调节反应，从而终止进食【1】。该感觉通路的紊乱可导致多种代谢性疾病：在肥胖状态下，这群感觉神经元的功能障碍能导致过度进食、体重增加从而导致胰岛素抵抗。

　　为研究该感觉通路的分子及环路组成，2021年5月26日，来自德国克隆大学及马普代谢研究所Henning Fenselau课题组的研究人员在Cell metabolism在线杂志发表了题为Gut-brain communication by distinct sensory neurons differently controls feeding and glucose metabolism的研究论文，通过一系列分子遗传学及神经环路研究手段，揭示了表达GLP1受体(GLP1R)的一群迷走传入神经元在控制摄食的作用，提供了一个代谢调控的新靶标。

　　首先，为精确研究肠支配感觉神经元的功能环路，研究人员使用了包括Dre及Cre在内的多种转基因小鼠品系，建立了三重转基因小鼠，使tdTomato仅在特定感觉神经元中表达。结合此前的多种测序研究，研究人员选择了多个Cre小鼠品系，分析了表达特定分子标记物的感觉神经元的中枢投射 (图1，左)。随后为研究不同感觉神经元亚群如何介导脑肠信号交流，研究人员重构了肠道器官的外周轴突支配 (图1，右)。

　　图1. 使用多种转基因小鼠品系揭示不同分子特征的感觉神经环路

　　因为研究人员发现了内源性Glp1r及Gpr65能特异性表达在tdTomato+感觉神经元，而在小肠中，GLP1R和GRP65迷走传入神经支配十二指肠及空肠绒毛。为研究GLP1R和GRP65迷走传入神经在摄食及糖调控的作用，研究人员使用化学遗传技术对GLP1R和GRP65迷走传入神经的活动性进行特异操控，发现选择性激活GLP1R迷走传入神经能显著降低摄食量，而激活GRP65迷走传入神经则无影响。

　　随后为研究这两群迷走传入神经的中枢下游靶标，研究人员关注到参与摄食调控的关键脑干核团——孤束核 (NTS)【2-3】，发现化学遗传激活GLP1R迷走传入神经不仅能提高NTS神经元活动性，也能提高臂旁核(PB)的神经元活动性。使用PET技术，研究人员揭示了GLP1R迷走神经的多个靶脑区。研究人员使用了化学遗传受体hM4Di来选择性抑制这两条迷走神经，却未能证明了GLP1R迷走神经在调控摄食方面的必要性。

　　研究人员进一步研究了肠支配迷走神经对血糖耐受及肝葡萄糖生成的调控。刺激GLP1R迷走神经能降低进食小鼠的血糖水平，而非进食小鼠，同时还能提高葡萄糖耐受。此外，通过正常血糖-高胰岛素钳实验，研究人员发现了急性激活GLP1R迷走神经能通过提高骨骼肌的葡萄糖摄取来改善葡萄糖耐受。

　　本文通过多种分子遗传学及神经环路研究手段揭示了不同肠支配感觉神经元在调控摄食及血糖中的功能，不仅精细绘制这些感觉神经元亚群的解剖学投射，还发现了具有特定分子特征的GLP1R迷走神经的重要生理功能，这一发现将有助于我们了解脑肠轴交流在正常及疾病状态下的重要作用。

　　图2. 本文揭示了不同的肠支配迷走神经在控制摄食及外周糖代谢的作用

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.002.

　　参考文献

　　[1] Clemmensen, C., M€uller, T.D., Woods, S.C., Berthoud, H.R., Seeley, R.J., and Tschop, M.H. (2017). Gut-brain crosstalk in metabolic control. Cell 168, 758–774.

　　[2] Andermann, M.L., and Lowell, B.B. (2017). Toward a wiring diagram understanding of appetite control. Neuron 95, 757–778.

　　[3] Aklan, I., Sayar Atasoy, N., Yavuz, Y., Ates, T., Coban, I., Koksalar, F., Filiz, G., Topcu, I.C., Oncul, M., Dilsiz, P., et al. (2020). NTS catecholamine neurons mediate hypoglycemic hunger via medial hypothalamic feeding pathways. Cell Metab 31, 313–326.e5.