重磅！中国航天员科研训练中心发现心脏重塑的关键治疗靶点

如果没有适当的治疗，持续压力过载诱发的病理性心脏肥大最终会导致高频（HF）。含有WW域的E3泛素蛋白连接酶1（WWP1）是衰老相关病症的一个重要调节器，包括癌症和心血管疾病。然而，WWP1在压力过载引起的心脏重塑和HF中的作用尚待确定。

2021年6月18日，来自中国航天员科研训练中心LingShukuan和Li Yingxian等研究团队在Circulation上在线发表了题为“Histidine Triad Nucleotide Binding Protein 1 AttenuatesCardiac Hypertrophy via Suppressing Homeobox A5 Expression”的研究论文，为了研究WWP1与肥大的相关性，通过Western blotting和免疫组化染色分析了WWP1在HF患者和受横主动脉收缩（TAC）的小鼠中的表达，发现WWP1的水平在HF患者和TAC小鼠的肥大心脏中明显增加。

心脏肥大是心脏对不同形式压力的反应，如压力过载和心肌梗死。对人类患者和动物模型的研究表明，在大多数情况下，病理性心脏肥大最终会导致HF。尽管最近的治疗取得了进展，但HF仍然是世界范围内普遍存在的、昂贵的和不断增长的发病率和死亡率的原因。为了改善临床结果和避免血流动力学责任，需要针对内在机制的新疗法。

蛋白质泛素化是一种动态的多方面翻译后修饰，涉及常见的心脏疾病，如心脏肥大、缺血性心脏病和HF。泛素（Ub）被泛素化酶附着在底物上，泛素化酶由泛素激活酶（E1）、泛素结合连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）组成。Ub可以在八个位点（M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）之一进一步泛素化，由特定的E3 Ub连接酶对底物进行聚泛化。对这些链类型的广泛研究已经确定了K48链在蛋白体降解中的重要作用，以及K63链在病理性心肌肥大中的细胞信号传导中的重要作用。然而，其他聚泛素的作用，例如K27连接的聚泛素，在病理性心肌肥大中的作用仍不甚明了。

含WW结构域的E3泛素蛋白连接酶1（WWP1）是一个C2-WW-HECT型泛素E3连接酶，含有一个N端C2结构域、四个串联的WW结构域和一个C端催化HECT结构域，用于泛素转移。WWP1通过作为含PY图案的蛋白（如KLF5、P63、Smad2和RUNX2）以及不含PY图案的蛋白（如Smad4、KLF2和TβR1）的E3连接酶，调节各种细胞生物过程，包括蛋白质的贩运和降解、转录和信号传导。

WWP1介导的K27连接的PTEN聚泛素化通过使PTEN与质膜舱解离而抑制其肿瘤抑制功能。另外，心肌细胞特异性过表达WWP1可引起心律失常和肥大，这表明WWP1的功能增益对心脏是有害的。然而，除非建立功能缺失模型，否则WWP1在心脏肥大中的具体作用还没有被完全揭示。此外，WWP1介导的K27连接的多泛素化在心脏肥大中的作用也值得研究。

在本研究中，研究人员发现DVLs是WWP1的相互作用伙伴。Dishevelled家族蛋白（DVL1、DVL2和DVL3）是参与Wnt信号传导的重要细胞质媒介，在心脏重塑过程中起着关键作用。DVL激活钙/钙调蛋白依赖性激酶（CaMKII），后者磷酸化组蛋白脱乙酰酶4（HDAC4），导致其核出口，从而激活肌球蛋白增强因子2C（MEF2C）、心脏基因转录和心脏肥大。肥大的心脏中DVL增加。ITCH和NEDD4L都可以通过将K48连接的聚泛素链连接到DVL2上，使其在293T细胞中靶向蛋白酶体进行降解来调节DVL2的水平。然而，心脏肥大中DVL水平的调节机制尚不清楚。研究人员利用WWP1 KO小鼠和AAV9-cTnT-shWWP1注射小鼠，发现 WWP1通过稳定DVL2来调节压力过载引起的心脏肥大。

总之，研究人员发现WWP1是压力过载诱导的心脏重塑的一个关键治疗靶点。还发现了一个由WWP1调节的新机制，WWP1促进DVL2上的非典型K27连接泛素多链的组装，并通过DVL2/CaMKII/HDAC4/MEF2C途径加剧心脏肥大。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054827