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改写教科书!人类细胞可将RNA序列写入DNA,中心法则遭挑战!

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  撰文 | 王聪

  现代生命科学的基本定律“中心法则”,指明了遗传信息的流动方向,除了极少数的逆转录病毒外,遗传信息从 DNA 到 RNA ,RNA 再到蛋白质。负责这种遗传信息单向流动的 DNA 聚合酶无法将 RNA 逆向写回 DNA ,然而,一项最新研究首次发现了人类 DNA 聚合酶将 RNA 逆向写回 DNA 的证据,这无疑是对中心法则的颠覆。

  1953年4月25日,詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)等人揭开了DNA 双螺旋结构,开启了分子遗传学时代。

  

  1958年,DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克最早提出了中心法则,如今,中心法则已经成为生命科学最重要、最基本的规律。

  中心法则指明了遗传信息的流动方向:DNA→DNA(DNA的自我复制),DNA→RNA(转录),RNA→蛋白质(翻译)。地球上的绝大部分生命都遵循这一规律,而对于RNA病毒,它们一部分存在着RNA→RNA(RNA的自我复制),RNA病毒中的逆转录病毒,则存在着RNA→DNA(逆转录)。

  

  1982年,史坦利·布鲁希纳(Stanley Prusiner)成功分离了导致克雅氏病的病原体,并将其命名为Prion(朊病毒),然而,朊病毒仅由蛋白质构成,不含有任何DNA和RNA,但却能自我复制和传播疾病,这看起来显然不符合中心法则。难道生命科学的理论基石摇摇欲坠了吗?

  1991年,发现朊病毒后的第9年,布鲁希纳成功阐明了朊病毒的致病机制。朊病毒实质是一类具有感染性的特殊蛋白,朊病毒(SC型PrP型蛋白)接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白,导致C型的变成了SC型,通过蛋白变构来批量复制自己。

  所以,朊病毒依然是由基因编码的,并通过改变正常PrP蛋白的构象来实现自我复制和传播疾病。这也意味着现代生命科学的理论基石——中心法则,不需要修正。

  中心法则解释了遗传信息从自我复制的 DNA 到 RNA 以及从 RNA 到蛋白质的流动。迄今为止,决定这种遗传信息的单向流动的关键分子机器聚合酶( polymerases)被认为无法将 RNA 编写为 DNA 信息。

  然而近日,美国托马斯杰斐逊大学南加州大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Science子刊Science Advances上发表了题为:Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair 的研究论文。

  该研究发现,人类的DNA聚合酶 θ(Polθ)能够高效的将 RNA 信息编写为 DNA ,这一发现挑战了生命科学的基本定律——中心法则,这意味着人类细胞中存在着由 Polθ 介导的从 RNA 到 DNA 的遗传信息的逆向流动。

  这项研究结果还带了更深远地影响:目前广泛接种的mRNA 疫苗,是否会在 Polθ 的作用下被逆转录为 DNA?

  

  在哺乳动物细胞的 14 种 DNA 聚合酶中,只有 3 种负责完成细胞分裂前的基因组复制工作,其余 11 种聚合酶主要负责检查 DNA 上出现的各种错误,并进行修复。

  DNA聚合酶 θ(Polθ)就是负责这种 DNA 修复工作,但是它的工作完成的并不好,在修复时经常导致错误和突变。这让研究人员注意到它与逆转录病毒的逆转录酶的相似之处。

  逆转录病毒HIV逆转录酶,可以像 Polθ 一样作为 DNA 聚合酶,但它也可以结合 RNA 并将其变回 DNA 链中,也就是逆转录病毒中的逆转录过程。

  由于 Polθ 极易出错且混杂,并且包含一个非活跃的校对域,因此研究团队决定检测其是否具有从 RNA 模板合成 DNA 的能力。

  实验结果表明,Polθ可以将 RNA 信息转化为 DNA。它在从 RNA 合成 DNA 方面可以与 HIV 病毒的逆转录酶相媲美,在复制 DNA 方面则超过逆转录酶。

  

  研究团队证实,Polθ 在使用 RNA 模板编写 DNA 信息时比复制 DNA 时更有效和准确,这表明前者可能才是其主要的细胞功能

  接下来,该研究的通讯作者Richard Pomerantz与南加州大学的陈小江教授合作,利用陈小江实验室的X射线晶体学知识,解析了Polθ的晶体结构。发现 Polθ 类似于逆转录病毒的逆转录酶,经历了重大的结构转变以适应 A 型 DNA/RNA 杂交体,并与模板核糖羟基形成多个氢键。

  值得一提的是,Polθ仅在少数组织类型中表达,但其在许多癌细胞中高度表达,且Polθ 的存在对应于较差的临床结局,Polθ 能够赋予对癌症疗法的抗性并促进缺乏 DNA 损伤修复途径的异常细胞的存活。

  总的来说,这项研究结果表明,DNA聚合酶 θ(Polθ)的主要功能是充当逆转录酶作用,在健康细胞中,Polθ 作为 RNA 介导的 DNA 修复。而在癌细胞中,Polθ 高度表达,并促进并促进癌细胞生长和耐药性

  这项研究揭示了DNA聚合酶 θ(Polθ)对 RNA 的活性及其如何促进 DNA 修复和癌细胞增殖,这既挑战了生命科学的基本定律“中心法则”,也提示了 Polθ 是一个有希望的抗癌药物靶点

  此外,既然DNA聚合酶 θ(Polθ)能够以 RNA 为模板编写 DNA 信息,那么现在广泛接种的mRNA 疫苗,是否会带来目前未知的深远影响?

  
论文链接:

  https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771

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