欧阳亮等在最新一期JMC发表综述性文章，总结了Tubulin双靶抑制剂的研究现状。
微管在有丝分裂、细胞信号转导和细胞器运输等多种细胞功能中发挥着重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点。尽管微管靶向药物在临床上取得了巨大的成功，但其耐药性和剂量限制性毒性限制了其临床疗效。
近年来，多靶点治疗 尤 其是双靶点药物 被认为是 获得 更高疗效的有效策略 。 微管蛋白与受体酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂等抗肿瘤药物在联合治疗中的协同作用，设计双靶点微管蛋白抑制剂被认为是克服这些局限性和提高疗效的一种很有前途的方法。
微管的结构与动力学
微管由两种类型的微管蛋白亚基，即α-微管蛋白和β-微管蛋白组成。α-微管蛋白和β-微管蛋白形成微管蛋白异二聚体，是微管装配的基本单位。微管蛋白二聚体含有鸟嘌呤核苷酸的两个结合位点，二价阳离子亦能结合于微管蛋白二聚体上。
微管主要装配方式是：首先，α-微管蛋白和β-微管蛋白形成长度为8nm的αβ二聚体，αβ二聚体先形成环状核心（ring），经过侧面增加二聚体而扩展为螺旋带，αβ二聚体平行于长轴重复排列形成原纤维（protofilament）。
当螺旋带加宽至13根原纤维时，即合拢形成一段微管。新的二聚体再不断加到这一端微管的端点使之延长。最终微管蛋白与微管达到平衡。原纤维中重复的亚单位是αβ异二聚体，αβ→αβ→αβ，微管中这种亚单位排列即构成微管的极性，所有的微管都有确定的极性。微管的两个末端在结构上不是等同的，这是非常重要的结构特征。细胞内所有由微管构成的亚细胞结构也是有极性的。αβ→αβ即为头→尾的方向，微管蛋白加上或释放主要发生于（+）极，微管的延长主要依靠在（+）极组装GTP-微管蛋白，然后GTP水解为GDP或GTP与微管蛋白分离
。目前的微管装配动态模型认为，微管两端具GTP帽（取决于微管蛋白浓度），微管将继续组装，反之，具GDP帽则解聚。在一定条件下，微管一端发生装配使微管延长，而另一端发生去装配而使微管缩短，称为踏车现象。
靶向微管的药物
靶向微管的药物（Microtubule-targeting agents ，MTAs）可分为微管稳定剂（MSAs）和微管失稳剂（MDAs）。微管蛋白上有6个MTA结合位点，其中5个位于β-微管蛋白。pironetin位点是目前已知的唯一位于α-微管蛋白。与紫杉烷和月桂酰胺位点结合的MTA属于MSA，与长春花碱、秋水仙碱、美坦星和吡咯烷酮位点结合的MTA属于MDA。
目前，FDA批准了几种紫杉烷和vinca位点抑制剂用于治疗多种癌症；同时，几种秋水仙碱位点药物在癌症治疗的临床试验中被鉴定为为血管阻断剂（VDA）。与其他抑制剂相比，秋水仙碱位点抑制剂不是P-gp的底物，也不受P-gp过表达的影响β微管蛋白。
靶向微管的双靶抑制剂
尽管在临床上取得了巨大的成功，但MTAs的临床疗效受到耐药性、剂量限制性毒性和水溶性差的限制。因此，开发能够克服这些局限性的新的治疗策略具有非常重要的意义。
研究表明基于MTAs的联合治疗具有显著的治疗优势。它们不仅能提高抗肿瘤疗效，而且能克服耐药性。然而，多种药物联合治疗存在复杂的PK谱、药物-药物相互作用、依从性差等缺陷。开发双靶点微管蛋白抑制剂具有广阔的前景。
报道的微管双靶抑制剂如下：
Tubulin–RTKs双靶抑制剂
Tubulin–HDACs双靶抑制剂
Tubulin–DNA双靶抑制剂
Tubulin–Topoisomerase I/II 双靶抑制剂
Tubulin–ER 双靶抑制剂
Tubulin–PI3K 双靶抑制剂
Tubulin–RAF 双靶抑制剂
Tubulin–SRC双靶抑制剂 Tubulin–cMET双靶抑制剂
Tubulin–PARP双靶抑制剂/ Tubulin–SphKs双靶抑制剂
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