FSHW：蝙蝠蛾拟青霉菌丝体的化学成分及药理作用研究进展

Introduction

冬虫夏草在2007年被从麦角菌科蛹虫草属中划分出来，并被归入蛇形虫草科冬虫夏草属。由于冬虫夏草具有良好的保健和预防疾病功能，自古以来就被广泛挖掘并作为珍贵的中药材使用。然而，由于生长环境严格，繁殖率低，市场需求大，冬虫夏草被过度采挖，自然环境遭到破坏。此外，由于冬虫夏草的重金属含量严重超标，中国国家市场监督管理总局于2018年3月发出通知，停止冬虫夏草用于膳食补充剂。因此，冬虫夏草退出膳食补充剂市场。为了弥补巨大的市场空白，找到冬虫夏草的替代品就显得尤为重要。

中华人民共和国国家卫生健康委员会规定，只有两种由冬虫夏草相关菌株产生的菌丝体可以用于膳食补充剂，其中之一是蝙蝠蛾拟青霉菌（Paecilomyces hepiali）。这种真菌已被列入中国国家食品药品监督管理总局颁布的保健食品用菌种名单。蝙蝠蛾拟青霉菌是从天然的冬虫夏草中分离出来的，它属于念珠菌科Paecilomyces Bain真菌。蝙蝠蛾拟青霉菌和冬虫夏草的发酵菌丝的主要生物活性成分是所有与冬虫夏草相关真菌中最相似的。研究表明，它们都含有蛹虫草、多糖、腺苷和虫草酸，其无机元素组成也基本相同。甚至在某些生物活性方面，蝙蝠蛾拟青霉菌的人工发酵产物也优于冬虫夏草。

在以往工作的基础上， 福州大学的Akang Dan、Yongqi Tian、Shaoyun Wang等 对蝙蝠蛾拟青霉菌的化学成分和药理作用进行了综述，旨在进一步研究和开发蝙蝠蛾拟青霉菌资源。

化学成分

目前，对蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体化学成分的研究主要集中在生物碱、环状二肽、甾体、黄酮类、有机酸、多糖等方面，这些是蝙蝠蛾拟青霉菌发挥药理作用的重要物质基础（图1～图5）。

生物碱

核苷是生物细胞维持生命活动的基本元素，它参与DNA的代谢过程，具有抗肿瘤、抗病毒和基因治疗等多种生物活性。迄今为止，已从蝙蝠蛾拟青霉菌中获得了10多种核苷（1～10）。据报道，在蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体的甲醇提取物（PHME）中存在腺苷（1）和虫草素（2）。有研究从蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝正丁醇提取物中获得了5种核苷：2'-O-甲基腺苷（3）、5'-O-乙酰基-9-β-阿拉伯呋喃糖苷（4）、3'-O-(β-D-葡萄糖基)腺苷（5）、2'-O-甲基尿苷（6）和2'-脱氧胸苷（7）。蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵液中检测到尿苷（8）、胞苷（9）和鸟苷（10）。对产自4个主要产区的样本进行检测发现，中国西藏省那曲市的样本中虫草素含量最高，达到0.03%。而在蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体中检测到的虫草素含量为0.44%，比冬虫夏草的样品高出近15倍。此外，一些研究人员通过选育菌种和优化培养条件，将原始蝙蝠蛾拟青霉菌中的虫草素含量提高了2.560倍。

最近，另外3种生物碱，4-[甲酰基-5-(羟甲基)-1H-吡咯-1-基]丁酸（11），4-[甲酰基-5-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-1-基]丁酸（12）N-苯乙基乙酰胺（13）也被从蝙蝠蛾拟青霉菌的菌丝中分离出来。

图1 蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出的生物碱

环状二肽

环状二肽是由两个氨基酸的内酰胺环化形成的，具有抗肿瘤、免疫调节等生物活性。有研究分离纯化了蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体甲醇提取物中的正丁醇提取物，得到8种环状二肽，分别为环(脯氨酸-缬氨酸)（14）、环(脯氨酸-L-苯丙氨酸)（15）、环(脯氨酸-异亮氨酸)（16）、环(脯氨酸-亮氨酸)（17）、环(亮氨酸-缬氨酸)（18）、环(缬氨酸-L-苯丙氨酸)（19）、环(缬氨酸-α-亚麻酸)（20）和环(α-亚麻酸-L-苯丙氨酸)（21）。从蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体的乙醇提取物中分离出3种环状二肽，即环(亮氨酸-色氨酸)（22）、环(异亮氨酸-色氨酸)（23）和环(缬氨酸-色氨酸)（24）。另有研究报道了5种来自蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体的正丁醇提取物的环状肽，具体为环(天冬酰胺-异亮氨酸)（25），环(天冬酰胺-L-苯丙氨酸)（26），环(4-羟基-脯氨酸-L-苯丙氨酸)（27），环(丝氨酸-L-苯丙氨酸)（28）和环(α-亚麻酸-酪氨酸)（29）。

图2 蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出的环状二肽

甾体

甾体广泛存在于动物、植物、昆虫和微生物中，它们对生物体的新陈代谢具有协同调节作用。有研究从蝙蝠蛾拟青霉菌菌丝体的乙醇提取物中纯化了4种甾体，即胡萝卜苷（30）、regosterol D（31）、酒酵母甾醇（32）和6-O-甲基啤酒甾醇（33）。从蝙蝠蛾拟青霉菌的菌丝体中分离出5种类固醇，其特征为麦角甾醇（34）、β-谷甾醇（35）、过氧化麦角甾醇（36）、酒酵母甾醇（37）和4,6,8(14),22(23)-四烯-3-酮戊烷（38）。作为一种具有生物活性的特征性甾醇，蝙蝠蛾拟青霉菌中麦角甾醇的含量为15.65 mg/g，远远高于冬虫夏草中的含量。

图3 蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出的甾体

黄酮类化合物

黄酮类化合物以前在植物中被报道过，但在真菌中很少。它们具有多种生物活性，如抗癌、抗炎、抗菌和改善老年痴呆症。目前，从蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出4种黄酮类化合物，并被鉴定为4''-O-methyldaidzin（39）和4''-O-methylglycitin（40），6-hydroxyl-4''-O-methyldaidzin（41）和3'-hydroxylgenistein（42）。

图4 蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出的黄酮类化合物

有机酸

有机酸具有多种生物活性功能，如促进胃液分泌、帮助消化、增强免疫力和抗肿瘤。蝙蝠蛾拟青霉菌的菌丝体中发现了反式9-十八碳烯酸（43）和亚油酸（9,12-十八碳烯酸）（44）。研究分析了蝙蝠蛾拟青霉菌的有机酸组成，包括棕榈油酸（45）、亚麻酸（46）、肉豆蔻酸（47）、棕榈酸（48）、14-甲基十五烷酸（49）、十七烷酸（50）、花生油酸（51）和二十二烷酸（52）。另有研究从蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出5-羟基甲基呋喃酸（53）和琥珀酸（54）。

图5 蝙蝠蛾拟青霉菌中分离出的有机酸

生物活性（表1）

降血糖作用

蝙蝠蛾拟青霉菌多糖通过调节核因子-κB（NF-κB）的信号转导而具有降血糖的作用。体内研究还表明，给糖尿病大鼠喂食蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体后，其抗氧化酶的活性、胰腺细胞抵抗氧自由基的能力和胰岛素的分泌量都有所增加。除此之外，对60名糖尿病患者的跟踪调查显示，蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体可以降低糖尿病肾病患者的舒张压和蛋白尿排泄量，这进一步证明了蝙蝠蛾拟青霉菌的降血糖作用。这些数据表明，蝙蝠蛾拟青霉菌可以成为研究和开发降血糖药物或功能食品的重要资源。

抗肿瘤作用

研究发现，蝙蝠蛾拟青霉菌的提取物对MCF-7、Hela、A549、HepG2、H22和SMMC-7721细胞有明显的抑制活性。这些体内和体外实验表明，蝙蝠蛾拟青霉菌可能通过影响癌细胞增殖和凋亡的生理特征来抑制癌症患者的病情发展，并具有潜在的抗癌转移作用。通过摄取食物中的天然抗肿瘤因子，可能是一种相对温和而有效的控制肿瘤进展的方法。显然，蝙蝠蛾拟青霉菌是一个潜在的筛选目标。

抗氧化和抗衰老作用

蝙蝠蛾拟青霉菌多糖在小鼠体内具有明显的抗氧化活性，它能提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和总抗氧化能力（T-AOC）的活性。其他研究表明，蝙蝠蛾拟青霉菌多糖可以通过减缓氧化作用延长果蝇的平均寿命。然而，目前对其抗氧化和抗衰老机制的研究还不够全面。

免疫调节作用

研究发现，蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体能明显刺激小鼠脾脏淋巴细胞的增殖和转化，并促进小鼠单核巨噬细胞的碳清除作用，从而增强小鼠的免疫功能。研究还表明，蝙蝠蛾拟青霉菌乙醇提取物的免疫调节活性机制可能与抑制CD4+ T细胞反应以减轻炎症和保护β细胞有关。基于此，可以推测，蝙蝠蛾拟青霉菌的免疫调节机制主要是刺激免疫细胞和免疫因子的增殖。

保护肾脏和肝脏的作用

用蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体喂养肝肾损伤模型小鼠后，其体重和受损的肝肾逐渐恢复。进一步研究表明，蝙蝠蛾拟青霉菌的肝肾保护机制主要包括抑制肝脏中黄嘌呤氧化酶（XOD）活性和肾脏中尿酸盐转运体（URAT1）的过度表达，以及减少胶原蛋白-IV（Col-IV）、纤维蛋白（FN）和os-骨桥蛋白（OPN）的表达，减少细胞外基质（ECM）的合成，对保护肝肾有积极作用。

抗菌活性

研究表明，蝙蝠蛾拟青霉菌发酵菌丝体的乙醇提取物对26种致病指示菌中的19种有明显的抑制作用，蝙蝠蛾拟青霉菌发酵菌丝体的热水提取物对食源性病原体的生长也有明显抑制作用。因此，蝙蝠蛾拟青霉菌可以作为抗菌食品添加剂的一个潜在来源。

抗炎活性

蝙蝠蛾拟青霉菌发酵菌丝体的水提取物可以显著减少RAW264.7细胞中NO的产生、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达和促炎症细胞因子。研究表明，蝙蝠蛾拟青霉菌对巨噬细胞炎症系统的调节主要依赖于控制炎症因子的释放。这表明，蝙蝠蛾拟青霉菌可能通过抑制NF-κB和激活蛋白1（AP-1）信号通路来抑制炎症因子的释放，从而起到抗炎作用。因此，蝙蝠蛾拟青霉菌可能是发现新的抗炎分子的良好筛选资源。

抗疲劳作用

蝙蝠蛾拟青霉菌冻干发酵液能明显上调小鼠血清和肝脏中SOD和GSH-Px的水平，并有效提高磷酸化5'-腺苷酸激活蛋白激酶（p-AMPK）的表达水平，从而提高小鼠的抗疲劳能力。研究发现，蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵菌丝体可以明显减少小鼠训练时的电击次数，并改善与疲劳有关的生化指标。

表1 蝙蝠蛾拟青霉菌的生物活性成分及其制备方法

Advances in research on chemical constituents and pharmacological effects ofPaecilomyces hepiali

Akang Dan, Yujia Hu, Ruyan Chen, Xiangyang Lin, Yongqi Tian*, Shaoyun Wang*

School of Biological Science and Technology, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China

*Corresponding authors.

E-mail address: tianyongqi@fzu.edu.cn

shywang@fzu.edu.cn

Abstract

Paecilomyces hepiali is a fungus with edible and pharmaceutic value, isolated from Ophiocordyceps sinensis. Its main bioactive constituents contain alkaloids, cyclic dipeptides, steroids, organic acids, and polysaccharides. Due to the huge development potential of P. hepiali in the field of food and medicine, it has been developed into a variety of products that cater to the needs of the public. In this paper, the chemical constituents and their pharmacological effects of P. hepiali are reviewed, which can provide reference for the development and application of P. hepiali.

Reference:

DAN A K, HU Y J, CHEN R Y, et al. Advances in research on chemical constituents and pharmacological effects of Paecilomyces hepiali[J]. Food Science and Human Wellness, 2021, 10(4): 401-407. DOI:10.1016/j.fshw.2021.04.002.

翻译/编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

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