药审中心副主任王涛：涵养新药研发生态，提升药品注册监管水平

“我们不希望成为监管标准的“洼地”，标准一定要与国际接轨”

整理/王天琳

编辑/王小

国家药品监督管理局药品审评中心副主任王涛。图/DIA会务组

新冠疫情催化下，政府和医药企业的合作日益紧密，医药研发领域将有哪些新发展？

为捕捉医药研发领域新机遇，为中国新药创新全球化献计献策，2021年5月21日，中国国际药物信息大会暨2021DIA年会于苏州举办。药物信息协会（DIA）是一个全球性的、中立的组织。DIA中国旨在为药物研发领域提供自由交流、知识信息共享的平台，以促进中国创新药物的开发与推广。

在该会议上，国药监管局药品审评中心副主任王涛介绍了中国药监审批审评改革进展，以及监管成果的科学转化情况，指出为融入国际化，创新药临床研发是重要的切入点，而这一过程需要监管部门与医药企业的配合与协调。

“药物临床试验申报数量巨大，中国是临床试验的富集之地，我们不希望成为监管标准的“洼地”，标准一定是要与国际接轨的。”王涛说。

监管体系改革重点：指导原则落地转化

中国正在致力于药品注册监管体系的改革。

药品注册监管体系主要由自上而下的四部分组成，包括药品管理法、药品管理法实施条例、药品注册管理办法，以及指导原则等。

“药品审评中心作为技术审评部门，重点做的是后两项内容，一个是药品注册管理办法落地实施的配套文件，一个是指导原则体系建设。”王涛说。“2020年，我们发布了上百项指导原则，2021年指导原则原来定的是98个，增补后也将突破百项。”

对比审评中心与其他监管机构，国内指导原则体系尚不完善，审评中心希望其主导撰写指导原则能够对药品研发领域全覆盖，并且与国际接轨。总体来说，审评中心需要尽量多地发布研发热点领域的指导原则，丰富指导原则体系。

同时，审评中心非常重视国际人用药品注册技术协调委员会（ICH）指导原则的转化落地工作。

ICH是一个全球性的，协调各国药品注册有关要求的平台。通过在监管机构和药物研发企业间建立稳定的沟通联系，ICH制定了大量有关药品质量、安全性以及有效性的指南，以推进国际药品注册规范的科学性与一致性。作为ICH的成员, 自2017年起，国家药监局持续致力于国外ICH文件的实施和落地转化工作。

有关ICH指导原则的落地转化工作，王涛阐释了其中几项指导原则的转化重要性。在临床指导原则的E系列方面，以ICH E1的指导原则为例，该原则强调长期治疗药物的“临床安全性”，这其实是一个非常高的要求。

“实际上ICH指导原则对于慢病来讲，样本量要求是1500例—3000例，半年是300例—600例，一年是100例，我们反思一下常见的慢病（如高血压、血脂血症等）有没有达到这样一个标准？”王涛表示。

在王涛看来，不采用国际通行标准的药品很难走出国门。ICH指导原则的转化，对业界是有冲击的，这一过程可能需要工业界和学术界的帮助，来共同推进指导原则的落地转化。

默示许可制度是本轮改革的重大政策红利

为达到“与国际接轨”以及“刀刃向内”的要求，国家药监局推进临床试验的60日默示许可，申报资料报达药审中心后，在60日之内必须完成审评审批。

60日默示许可，是指从申请的费用收到日开始计算，申请药品临床试验的企业，60天内未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。

为完善默示许可制度，王涛首先强调了建立严格的、清晰的申报资料要求的必要性，申请人对照申报资料要求自我评估是否符合申报要求。其次，申请人应充分利用申报前沟通交流会议的机会，国家局发布的沟通交流管理办法，充分考虑了对药物研发企业进行帮扶的需要，还增加了以评估现有研究数据是否符合申报要求的兜底条款。其三，临床试验申请的技术审评并非无限审评，重点是基于方案、基于数据、基于风险进行审查。

回顾默示制度改革实施成果，王涛认为，整体完成情况较好，申报量1000多件，完成的时限都达到100%，在完成量和完成效率上达到了改革初衷。

60日默示许可，与过去一年多的等待时间相比，也缩短了新药研发进程。

优先审评政策调整

药品优先审评制度设置，包括常态下的优先审评审批和应急状态下的特别审评审批两种工作程序。

为了满足临床的真需求，国家药监局提出优先审评政策。在通过对既往优先审评的品种进行回顾，国家药监局发现严重的危及生命的疾病、儿童用药，以及罕见病用药等的真正临床需要的品种仅占比50%，为此，药监在审评中进行调整，向这些未被满足的临床需求倾斜。

在上述会议中，王涛重点介绍了优先审评审批。首先，“我们关注的是没有有效治疗手段，或现有治疗手段有很大局限性的危重疾病领域。这些研究药物已有数据显示有明显临床的优势，这些产品有可能被评估后纳入突破性治疗程序，突破性治疗是优先审评的重要条款”。

其次，参考国际通行做法，设置了附条件批准的制度设计。

为了鼓励针对未被满足的严重的危及生命疾病的药物研发，允许申请人可基于中间临床终点、早期临床试验数据，或期中分析结果而附条件批准上市，这将大大缩短药物临床试验的研发周期，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者或人群。

考虑到中国创新的现状，“我们也建议将附条件批准的情形纳入到了优先审评程序。通过政策调整，优先审评的完成率在2020年的10月份后，上升到90%左右”。王涛说。

如何制定新冠肺炎疫苗的研发标准

相比之下，这两年药审中心推进的药品一致性评价工作，整体进展比较顺利。药品一致性评价，是将2017年之前上市的仿制药，尽快通过一致性评价达到与原研药质量和疗效相一致的水平。

“我们开展一致性评价有几个关键问题，一是产品制剂的遴选和确定，第二是技术标准的确定，第三是严格按照程序来做。”王涛强调。

自2020年新冠疫情席卷全球，新冠病毒疫苗的审评审批，就成为全球疫苗厂商和公众关注的一个焦点。

药审中心首先将确定标准放在前面。“由于新冠病毒生物学特性未知，新冠肺炎病理生理过程未知，我们梳理过去疫苗相关指导原则、新冠病毒最新研究进展，并依靠专家和国际组织，快速制定并发布了《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则》等五项指导原则，实现了疫苗研发领域的全覆盖。”王涛说。

其次，实施研审联动机制，主动对接服务、研发与审评联动、滚动提交，研发完成之日也就是审评完成之时。

王涛介绍，“我们审评审批了20款新冠病毒疫苗的临床试验申请，涵盖5条技术路线，其中4款新冠疫苗获附条件批准上市，一款列入世界卫生组织紧急使用清单（EUL）。整个疫苗研发过程中，国际通行技术标准的制定和实施发挥了非常重要的作用。”

“一次性发补”中，申请人的责任

技术审评过程中要求申请人补充完善资料是一种工作常态。但为了防止审评过程中反复发补，国家药监局推出了“一次性发补”政策。

王涛指出，该项制度不能简单理解为是对监管机构的要求。首先，申请人应当提供完善的符合申报要求的申报资料，这是药品技术审评的基础。其次，药审中心在技术审评过程中应严格遵守“一次性发补”要求。

现今的难点在于，如果申报资料极不完善，申请人不能在规定时限内补来资料时，监管机构有可能做出不批准结论。这将倒逼申请人在申报之初就要提供完善的申报资料，并且，申请人应充分利用申报前沟通交流窗口。

“我们还是回到申报的前端，申请人尽量要按照申报资料要求提供完善的申报资料，自我评估达到符合要求，或者通过申报前沟通交流来评估是否达到申报要求，然后再进行申报，不批准的风险就会大幅降低。”王涛说。

在核查启动环节，药审中心采用国际上通行做法，基于风险启动检查，风险点包括产品风险和合规风险。现在是，对于高风险产品100%进行检查，对于中低风险品种，按照一定比例进行检查，用以保障申报数据的质量。

目前，“产品风险主要是基于创新程度，未来将根据产品特性进一步调整”。王涛说，合规性风险，主要是既往产品研发过程中合规检查发现过问题和整改情况确定，药审中心将根据综合研判情况，并依据标准启动检查。

创新药“走出去”道阻且长

在上述会议中，王涛对于未来的机遇和挑战作出了分享。

一是，起草法律法规配套文件。《药品管理法》2019年版已经颁布，《药品注册管理办法》也于2020年发布实施，在配套文件起草过程中，需要考虑NMPA加入ICH，并成为管委会成员的现实，将国际通行的做法吸收到配套文件中来，但是需要充分评估全部实施ICH指南在中国面临的挑战。

二是，要构建与国际趋同的审评管理体系，培育与全球药物研发相适应的审评能力。

“药品审评体系和现有审评队伍尚不能很好地很好地服务于在中国开展的全球药物创新，药监机构需要加强监管科学研究，了解发达监管机构经验与教训，与其他监管机构、 学术界和工业界共同努力，构建我们的与国际趋同的审评管理体系，培育与全球药物研发相适应的审评能力。”王涛进一步分析称。

他以新冠疫苗为例，疫苗和药品是全球公共产品，只有采用与国际相一致的程序和标准，产品才能更好走出去，这也对监管机构提出挑战——既要建与国际接轨的监管体系，还要全面提升监管能力。

三是，培育创新药的研发生态。王涛认为，药品审评体系已发生了深刻变化，但是以临床价值为驱动、以患者为核心的创新药研发生态尚未形成。比如药物研发方面，国内独立的、有很强能力来做临床试验设计的人才还不够多。

“我们希望，监管机构、工业界和学术机构的持续不断地良好互动，以更好地涵养我们的创新药研发生态，最终服务于药品创新。”王涛说。

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