吗啡等阿片类物质为何导致心理或行为障碍？

阿片类物质使用障碍（opioid use disorder，OUD）指的是因使用阿片类物质导致的任何心理或行为障碍。阿片类物质是麻醉性镇痛药，包括阿片生物碱及其半合成衍生物，如吗啡、二乙之醚吗啡（海洛因）、水吗啡、可待因、氧化可待因；合成麻醉剂，如左啡烷、右丙氧芬、美沙酮、杜冷丁和喷他佐辛等。

OUD是一种慢性、复发性疾病。近年，其患病率及过量死亡率的不断增高促使人们努力开发针对OUD的新疗法。

冲动行为和认知缺陷是OUD的代表性临床表现，有研究认为这是由于背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的神经回路功能改变导致。然而，对人类慢性阿片类物质使用引起DLPFC和NAc中的分子改变仍缺乏更深入的了解。

近期，一篇美国学者发表在《生物精神病学》杂志上的文章中，对OUD患者死后大脑的DLPFC和NAc进行了RNA测序（RNA-sequencing，RNAseq），使用等级超几何排序（rank-rank hypergeometric ordering，RRHO）、加权基因共表达分析（weighted gene co-expression analyses，WGCNA）、连锁不平衡得分（linkage disequilibrium score，LDSC）等多层次的分析以及GWAS数据集，评估了神经炎症和OUD之间的联系，以及与风险行为的遗传责任的关联。

本研究旨在更全面地了解被诊断患有OUD的慢性阿片类物质使用者的大脑中DLPFC和NAc的分子变化。

研究者在对照组的DLPFC和NAc中发现了独特的转录谱，DLPFC富含与突触和离子通道相关的通路，而NAc富含与转译相关的通路。同时研究者还发现OUD对DLPFC和NAc区域特异性转录有着深远影响。

DLPFC的差异表达火山图显示OUD组下调和上调转的录本均匀分布；而NAc的差异表达火山图显示OUD中的许多差异表达转录本被下调。并且在DLPFC和NAc中表达的大多数转录物是编码蛋白和长非编码RNA（lncRNAs）（图1）。但炎症性疾病不会导致OUD中的NAc表达差异。

图1 OUD受试者DLPFC和NAc的转录组学变化

RRHO分析显示DLPFC和NAc之间的转录物在OUD中广泛重叠，主要与突触重塑和神经炎症有关。这些发现反映了相对于基线表观遗传状态，阿片类物质对染色质状态和转录调控的基本紊乱。同时研究表明阿片类物质抑制基因组区域，导致NAc中特定转录物的下调。

与对照组相比，OUD中小胶质细胞标志物的上调，表明小胶质细胞参与调节OUD的神经免疫反应，也突出了OUD 中神经元与大脑中其他免疫细胞之间相互作用的可能性。

使用WGCNA研究发现，相对于OUD受试者，对照组中转录本的表达更协调。表明OUD中的连接性“丧失”；也表明OUD组和对照组之间的整体模块结构在很大程度上是不同的。

这些模块之间的转录本存在大量重叠，具有神经炎症和 ECM 重构的通路富集，最常见的通路包括通过NFκB的 TNFα信号传导、干扰素-γ反应以及通过IL-6和IL-2信号传导的急性炎症反应。

在采用了一种基于GWAS的方法，将OUD中物质使用相关特征和精神疾病的风险位点与OUD受试者的DLPFC和NAc差异表达转录本相结合后发现，在OUD受试者的NAc中，与吸烟开始和停止相关的基因的差异表达下调转录本显著富集，这些基因与注意缺陷多动障碍、双相障碍、抑郁和危险行为GWAS有关。

但慢性疼痛和阿片类物质依赖GWAS 中缺乏差异表达转录物富集，这可能是由于样本量小、显着位点数量少和富集系数可变（图2）。

图2 DLPFC和NAc中差异表达转录本富集了风险行为的遗传倾向

总体而言，文章的数据表明，在人类大脑中免疫系统与阿片类物质依赖之间存在联系。

这些结果为慢性阿片类物质和OUD导致的整个皮层脑回路上的有害神经适应提供了一个跨转录网络、生物途径和特定细胞类型的新假设机制。这些观点为新的OUD治疗靶点提供了机会，以期提高治疗OUD的疗效。

编译作者：Ann（brainnews创作团队）

校审：Freya（brainnews编辑部）