结直肠癌诊治有哪些新进展？盘点ASCO靶向、免疫治疗方案更新

*仅供医学专业人士阅读参考

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本例要点

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“复肿专家团带你看2021 ASCO－结直肠癌专场“邀请复旦大学附属肿瘤医院的徐烨教授、陈治宇教授，从不同角度对结直肠癌的重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。

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徐烨教授：帕博利珠单抗与化疗治疗微卫星高度不稳定／错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期KN177研究的最终总生存期分析（摘要号：3500）

1.KENOTE-177研究中期分析证实对于MSI-H/dMMR mCRC患者帕博利珠单抗PFS优于化疗。

帕博利珠单抗组患者和化疗组患者的中位无疾病进展生存 （PFS） 分别为16.5个月vs 8.2个月，风险比 （HR） 0.60，P=0.0002，而且帕博利珠单抗组患者≥3级治疗相关不良反应 （TRAEs） 发生率更低，生活质量更高。源于此，美国食品药品监督管理局 （FDA） 和欧洲药品监督管理局 （EMA） 批准帕博利珠单抗用于晚期不可切除MSI-H （仅FDA批准） 或dMMR mCRC患者一线治疗。本次ASCO大会，主要对帕博利珠单抗与化疗 （±贝伐珠单抗或西妥昔单抗） 在MSI-H/dMMR mCRC治疗的总生存最终结果进行对比分析。

2.基线显示帕博利珠单抗组和化疗组患者具备相似性

一共有307例患者被随机分入帕博利珠单抗组 （153例入组，153例进行治疗） 和化疗组 （154例入组，143例治疗） 。对于在化疗组中的患者，如果治疗出现了进展可予交叉使用帕博利珠单抗。在基线情况上，两组患者具备相似性，其中右半结肠癌患者的比例超过2/3。

KENOTE177研究设计

KENOTE177研究流程

KENOTE177研究患者基线情况

3.随着研究的推进，帕博利珠单抗组和化疗组的PFS差距日趋增大

在12个月时，帕博利珠单抗组和化疗组患者的PFS率分别为55%和38%，而在36个月时，两组患者的PFS率分别为42%和11%。帕博利珠单抗组和化疗组患者的中位PFS为16.5个月 （95%CI 5.4～38.1） 和8.2个月 （95%CI 6.1～10.2） 。

KENOTE177研究PFS结果

4.帕博利珠单抗组相比化疗组患者可以获得更高的ORR和更长的缓解时间

在疗效分析中，帕博利珠单抗组和化疗组患者的ORR情况分别为69例 （45.1%） vs 51例 （33.1%） ，两组中位缓解持续时间 （DoR） 分别为未达到和10.6个月，出现≥24个月缓解的患者比例分别为83.5%和33.6%。值得注意的是帕博利珠单抗组和化疗组出现疾病进展 （PD） 的患者比例分别为29.4%和12.3%，如何增加免疫治疗下的疾病控制率，这是未来值得关注的问题。

KENOTE177研究抗肿瘤的疗效情况

5.化疗组患者交叉治疗后，与帕博利珠单抗组PFS差距缩小

36％ （56/154） 出现疾病进展的化疗组患者交叉使用了帕博利珠单抗治疗，此外，还有37例研究之外的患者使用了抗PD-1/PD-L1治疗。在交叉治疗之后，帕博利珠单抗组和化疗组患者在12个月和36个月的PFS率分别为76％vs 67%和60%vs 39%，相比交叉之前PFS差距缩小。

KENOTE177研究交叉治疗情况

KENOTE177研究交叉治疗后PFS变化情况

6.帕博利珠单抗组OS在数值上结果更优，所有亚组患者选择帕博利珠单抗治疗更能从OS获益

作为研究的主要终点，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为未达到 （95%CI 49.2～未达到） 和36.7个月 （95%CI 27.6～未达到） ，而且随着时间推移，OS曲线正在日趋分离。在亚组分析中显示所有亚组选择帕博利珠单抗治疗更具获益趋势。两组的OS差异未达到统计学差异，考虑可能为部分化疗组的患者交叉使用了帕博利珠单抗治疗有关。

KENOTE177研究OS结果

KENOTE177研究亚组的OS获益情况

7.帕博利珠单抗组和化疗组的AEs发生率相似，但是帕博利珠单抗组≥3级TRAEs的发生率更低

KENOTE177研究的安全性情况

总之，对于MSI-H／dMMR mCRC患者的一线治疗，帕博利珠单抗相比化疗更能带来具备统计学意义的PFS获益优势，因此，在对mCRC患者治疗前，应该进行MSI-H／dMMR的检测，对于符合要求的患者应该首选帕博利珠单抗治疗。免疫治疗不仅使用更为便利，而且还能带来临床意义的生存质量改善。虽然由于交叉治疗的原因两组的OS不具备统计学差异，但是相比既往治疗，两组OS结果已非常令人鼓舞。

陈治宇教授：Ⅱ期FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）对FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为BRAF V600E突变mCRC一线治疗的探索（摘要号：3502）

1.BRAF V600E突变mCRC患者预后差，FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗获益有限

BRAF V600E突变患者占据mCRC患者群体的10%，为预后最差的一种mCRC类型。根据2015年的研究结果显示三药 （FOLFOXIRI） ＋贝伐珠单抗可以为BRAF V600E突变mCRC患者带来19个月的生存，但是获益有限。在当时无其他药可选的情况下，FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗成为此类患者的治疗推荐。

2.BRAF V600E突变mCRC患者是否在一线应该纳入西妥昔单抗存在争议

对于西妥昔单抗是否该纳入BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗，一直颇存争议。因此，FIRE-4.5研究 （AIO KRK-0116） 横空出世，以2:1的随机对照研究旨在探索BRAF V600E突变RAS野生型mCRC患者在一线治疗采用mFOLFOXIRI＋西妥昔单抗 （西妥昔单抗组） 和mFOLFOXIRI＋贝伐珠单抗 （贝伐珠单抗组） 的对比，两者在一线治疗后续均予维持治疗。

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）设计

研究一共纳入了109例患者进行随机分组，其中贝伐珠单抗组36例，西妥昔单抗组73例，意向治疗人群 （ITT） 一共107例 （贝伐珠单抗组35例，西妥昔单抗组72例） ，依照方案人群 （ATP） 一共89例 （贝伐珠单抗组30例，西妥昔单抗组59例） 。

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）流程图

3.安全性结果（≥3级）：ITT人群贝伐珠单抗组白细胞减少、血栓和穿孔更高，西妥昔单抗组皮疹、过敏、电解质异常更多

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）安全性结果

4.疗效结果：ATP人群贝伐珠单抗组ORR和PFS显著优于西妥昔单抗组，而OS仅在数值上更高，ITT人群与ATP人群结果相似

在ATP人群中，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的客观缓解率 （ORR） 分别为49.2% （29例） 和60.0% （18例） ［P值为0.33，比值比 （OR） 为1.55 （80%CI:0.87-2.78） ］。

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）ATP人群ORR结果

从无疾病进展生存 （PFS） 结果而言，ATP人群贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组分别为10.1个月和6.3个月［风险比 （HR） 2.03，P=0.01］，所有亚组使用贝伐珠单抗组的治疗更具获益趋势。

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）ATP人群PFS结果

从总生存 （OS） 结果而言，ATP人群贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组分别为17.1个月和15.2个月［风险比 （HR） 1.35，P=0.46］，即一线治疗的PFS获益并不能改变总体的OS结局。在亚组分析中，对于病灶位于左半结直肠癌的患者，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组获益趋势相似，但是，对于病灶位于右半结直肠癌的患者，HR值偏向于贝伐珠单抗组。

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）ATP人群OS结果

FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）ITT人群疗效结果

总之，这是对于BRAF V600E突变mCRC患者首次进行的一线治疗的前瞻性随机对照研究。对于此类患者，贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI相比西妥昔单抗联合FOLFOXIRI更具获益优势。

徐烨教授：FOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌的随机II期研究：DEEPER研究（JACCRO CC-13）

1.RAS野生型的mCRC患者一线治疗是否有其他选择？

对于RAS野生型的mCRC患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗相比两药化疗联合贝伐珠单抗方案和两药化疗方案可以带来更早期的肿瘤退缩 （ETS） 和缓解深度 （DoR） ，然而，目前对于在此类患者中直接进行FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的研究甚少。

DEEPER研究即旨在为该问题寻找答案，这是一个随机II期临床研究，入组的未经治疗的RAS野生型mCRC患者，按照1:1比例，被随机分入FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗 （贝伐珠单抗组） 和FOLFOXIRI联合西妥昔单抗 （西妥昔单抗组） 。研究的主要终点是DoR，次要终点包括8周的ETS、ORR、OS、R0切除率等。

DEEPER研究设计

DEEPER研究流程图

研究一共入组了359例患者，其中西妥昔单抗组159例，贝伐珠单抗组180例。两组患者进入全样本分析 （FAS） 和PFS分析的患者例数分别为175例vs 173例和158例vs 162例，两组患者基线特征相似。

1.治疗进行情况：依旧治疗和因完全缓解（CR）停止治疗的患者，西妥昔单抗组更高

西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组治疗的中位时间分别为10个月和12个月，两组依旧在进行治疗的患者例数分别为6例 （3.4%） 和3例 （1.7%） ，因CR而停止治疗的患者，两组分别为4例 （2.3%） 和1例 （0.6%） 。

DEEPER研究治疗进行情况

2.DoR结果：西妥昔单抗组更高，病灶位于左半结肠差异更明显

DEEPER研究的主要终点DoR，在西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组分别为57.4% （－15.0-100） 和46.0% （－0.6-100）（p=0.0010） 。值得注意的是当病灶位于左半结肠时，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的中位DoR分别为60.3 （－9.8-100） 和46.1 （3.2-100）（p=0.0007） ，而病灶位于右半结肠，两组中位DoR不具备统计学差异。

DEEPER研究DoR结果

3.疗效结果：ORR、DCR、8周ETS和R0切除率两组不具备统计学差异，但是西妥昔单抗组CR更高

西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组，ORR和疾病控制率（DCR）分别为69.1%vs 71.7% （P=0.6047） 和90.9%vs 95.4% （P=0.0963） ，ETS率和R0切除率，两组分别为77.8%vs 74.6% （P=0.4792） 和28.6%vs 30.6% （P=0.6732） ，但是，在CR上西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组分别为6.3% （11例） vs3.2% （4例） 。

DEEPER研究疗效结果

4.两组安全性结果可接受

DEEPER研究安全性结果

5.FAS人群的总体PFS和OS分别为12.7个月和37.6个月

DEEPER研究FAS总体人群的PFS和OS结果

总之，以转化治疗为目的RAS野生型mCRC，在一线治疗方案选择时，如果选择三药联合靶向，应考虑到mFOLFOXIRI+Cet的DOR优于mFOLFOXIRI+Bev。

陈治宇教授：PANAMA研究－5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5FU/LV)+帕妥木单抗(pmab)或5FU/LV单用维持治疗RAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)的探索（AIO KRK 0212）

1.对于RAS野生型mCRC患者，在以氟尿嘧啶／奥沙利铂／EGFR－为基础的诱导治疗后，尚不清楚最佳的维持治疗方案

为了探明FOLFOX联合帕尼单抗治疗后，究竟5-氟尿嘧啶／亚叶酸钙 （5-FU/LV） 联合帕妥木单抗还是5-FU/LV作为维持治疗更优，研究者设计了PANAMA-AIO KRK 0211研究。

研究一共纳入了387例患者，其中377例患者在随机分组前进行了FOLFOX联合帕妥木单抗治疗。5-FU/LV联合帕妥木单抗（帕妥木单抗组）和5-FU/LV组分别随机入组了133例患者和132例患者，两组进行FAS分析的患者例数分别为125例和123例。

PANAMA-AIO KRK 0211研究设计

PANAMA-AIO KRK 0211研究流程图

2.PFS和OS结果：帕妥木单抗组的PFS和OS更高，但是，仅前者具备统计学意义

帕妥木单抗组和5-FU/LV组的PFS分别为8.8个月和5.7个月 （P=0.014） ,而且在PFS的亚组分析中，几乎所有亚组选择帕妥木单抗进行治疗更能从PFS中获益。在OS的分析中，两组分别为28.7个月和25.7个月 （P=0.32） 。

PANAMA-AIO KRK 0211研究PFS结果

PANAMA-AIO KRK 0211研究PFS亚组分析结果

PANAMA-AIO KRK 0211研究OS结果

3.ORR结果：帕妥木单抗组更高，具备统计学意义

在ORR结果上，帕妥木单抗组和5-FU/LV组，两组的ORR分别为40.8% （51例） vs26.0% （32例）（优势比为1.96，P=0.02） 。

PANAMA-AIO KRK 0211研究ORR结果

4.安全性问题：预期范围之内

PANAMA-AIO KRK 0211研究安全性结果

总之，PANAMA研究再一次显示EGFR单抗诱导后的维持治疗，应以EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物为主。和单纯采用EGFR单抗或单独化疗药物的维持相比，EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物在PFS上具有明显提高，应作为维持治疗的首要选择。总体而言，维持治疗的耐受性良好，但应注意EGFR单抗的皮肤毒性对生活质量影响，维持治疗过程中，可以采用基于ctDNA检测的液体活检，监测EGFR单抗治疗带来的继发耐药突变，进一步优化EGFR单抗治疗的全程管理。

徐烨教授：Ⅱ期、多中心、开放性DESTINY-CRC01研究对Trastuzumab deruxtecan(T-DXd；DS-8201)治疗表达HER2的转移性结直肠癌(mCRC)患者的探索（摘要号：3505）

1.对于HER2阳性的mCRC患者，目前尚无获批的Her2靶向药

在CRC患者中，2%～3%的患者具备HER2扩增，然而，目前尚无针对Her2阳性mCRC的靶向药物获批。在前期的研究中，抗体药物偶联物T-DXd显示出了在HER2过表达的mCRC患者中显示出了抗肿瘤的活性。因此，研究者设计了一个开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究－DESTINY-CRC01研究，以探索在HER2表达不同检测结果［免疫组化 （IHC） 、原位杂交 （ISH） ］的患者中，T-DXd的疗效情况。

研究一共纳入了86例患者，根据IHC和ISH检测结果，分入A［HER2阳性 （IHC3+或IHC2+/ISH+） ，53例］、B［ （HER2 IHC2+/ISH－） ，15例］、C［ （HER2 IHC1+） ，18例］三组，所有患者均予T-DXd 6.4mg/kg Q3W的剂量治疗。所有患者的中位既往治疗线数为4 （范围2～11） 。

DESTINY-CRC01研究设计

DESTINY-CRC01研究患者基线情况

DESTINY-CRC01研究患者既往治疗情况

2.治疗缓解情况：仅A组患者具备治疗缓解患者

在A、B、C三组患者中，经独立审查委员会 （ICR） 认定的ORR分别为24例 （45.3%） 、0、0，其中，B、C两组不具备达到CR、PR的患者。在A组患者的ORR亚组分析中可知，对于65岁以上北美、男性、ECOG评分为0且HER2 IHC3+患者更能从T-Dxd治疗中得到ORR获益。

A、B、C三组患者的疾病控制率（DCR）分别为83.0%、60.0%和22.2%。A、B、C三组患者中位缓解持续时间，仅A组为7.0个月，其余组为0。A、B、C三组中位治疗持续时间分别为5.1个月、2.1个月和1.4个月。

DESTINY-CRC01研究疗效结果

DESTINY-CRC01研究A组患者ORR亚组分析

DESTINY-CRC01研究A组患者肿瘤退缩情况

DESTINY-CRC01研究A、B、C三组患者肿瘤大笑变化情况

3.PFS和OS，A组均为最优

A、B、C三组的PFS和OS分别是6.9个月vs 2.1个月vs1.4个月和15.5个月vs7.3个月vs7.7个月。

DESTINY-CRC01研究PFS和OS情况

4.安全性结果与既往研究一致

DESTINY-CRC01研究总的安全性情况

总之，Her-2阳性患者预后差，细胞毒药物+Cet/Bev疗效差，TDXd及其类似药物，将为患者带来新的希望。不同的Her-2阳性评估标准，指向不同的Her-2靶向治疗药物的适应证。Her-2阳性结直肠癌比例＜5%，在直肠癌中表达率高于结肠。免疫组化Her-2检测应当被纳入常规检测项目。

陈治宇教授：CHRONOS研究对循环肿瘤DNA分子选择驱动的帕妥木单抗再挑战抗EGFR治疗治疗转移性结直肠癌的II期探索（摘要号3506）

1.抗EGFR再挑战的治疗策略希望得到优化

对于mCRC的靶向治疗而言，和其他瘤种一样，也会遇到耐药问题。根据现有的结果显示，在耐药后对于抗EGFR的靶向治疗再挑战，可以获得20%的ORR。为了使得靶向治疗再挑战的治疗策略得到优化，研究者设计了CHRONOS研究。

CHRONOS研究是一个II期临床研究，对于在任何线数治疗中使用抗EGFR±化疗达到PR，随后患者耐药，出现疾病进展，使用非抗EGFR手段进行干预，在疾病继续出现进展的情况下，予以循环肿瘤DNA分子 （ctDNA） 进行检测，根据检测结果进行帕妥木单抗的再挑战。

研究一共有52例患者进行了分子筛查，其中，RAS/BRAF/EGFR野生型为36例 （69%） ，RAS/BRAF/EGFR突变型为16例 （31%） ，最终75%的RAS/BRAF/EGFR野生型患者，共27例纳入了研究分析。

CHRONOS研究设计患者入组情况

CHRONOS研究入组患者分子筛查情况

CHRONOS研究患者基线情况

2.PR+CR达到了30%，DCR达到了63%，中位PFS16.4周

ORR结果显示，27例的帕妥木单抗再挑战患者中，PR+CR的患者为8例 （30%） ，而疾病控制率 （DCR） 为63%。这些患者的中位PFS达到了16.4周。

CHRONOS研究患者ORR情况

CHRONOS研究患者PFS情况

CHRONOS研究最后一次抗EGFR治疗后ctDNA RAS/BRAF/EGFR状态

CHRONOS研究转换终点结果

总之，从CRICKET、CAVE到CHRONOS研究的结果，显示出再挑战是优化EGFR单抗治疗的一种策略。再挑战应用的前提条件包括：其一，既往对EGFR单抗疗效良好 （PR以上） ，没有内在的EGFR单抗耐药改变；其二，给予充足的二线治疗时间以允许继发基因突变的衰减；其三，最重要一点是采用ctDNA筛选实时RAS/EGFR/BRAF野生型患者。30%再挑战的PR率，意味着既往对EGFR单抗缓解良好的耐药患者，增加了一线治疗的机会，然而4个月左右的mPFS表明再次耐药仍然发生较快。对EGFR单抗耐药分子机制的深刻理解将会帮助我们更加精准选择潜在有效的再挑战人群。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：放瘤娃

责任编辑：Sweet

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