Biogen阿尔茨海默病新药怎么用？【附说明书下载】

FDA加速批准渤健（Biogen）阿尔茨海默病药物Aduhelm (aducanumab)的消息被业界广泛关注。据该公司CEO对外披露，Aduhelm将在10天至两周内上市。 这款药物应该如何使用？ 药品说明书上采纳了哪些证据？ 其需要注意的副作用又是什么？ 小编结合公开资料进行整理，仅供参考。

按梯度及体重进行给药

说明书指出，aducanumab是一种淀粉样蛋白抗体，用于治疗阿尔茨海默病。该适应症是基于aducanumab治疗患者中观察到的淀粉样蛋白斑块减少而加速批准；而该适应症的完全批准则需要依赖于后续验证性试验中临床获益的证据。

在使用前，aducanumab需要用100mL 0.9% 氯化钠注射液稀释，一般是通过0.2或0.22μm孔径的输液器在大约1小时内完成静脉输注给药。aducanumab的给药频次为每4周注射1次，其中最小间隔时间不能低于21天。

与大 多数精神类药物用药方式相似，aducanumab需要采用“剂量滴定”的给药方式。同时，与多数单抗药物类似，aducanumab在给药剂量上也考虑了“按体重给药”的模式。具体来讲，即：

• 在第1针和第2针时按照1mg/kg的剂量给药；

• 在第3针和第4针按照3mg/kg的剂量给药；

• 在第5针和第6针按照6mg/kg的剂量给药；

• 在第7针及之后按照10mg/kg的剂量给药。

另外，该药物要求患者在接受治疗前的一年内，进行脑部磁共振成像检查；并且在第7次用药和第12次用药前均需要再次进行磁共振成像检查。

如果影像学观察到脑部存在淀粉样蛋白相关成像异常血铁黄素沉积（ARIA-H），只有在临床评估和后续磁共振成像证实影像学稳定（即ARIA-H的大小或数量没有增加）后，才可以谨慎继续治疗。

Aducanumab包括两种规格，分别170mg/1.7mL (100 mg/mL) 和300 mg/3 mL (100 mg/mL)。目前尚未见外界披露不同规格的定价，有外媒称每次注射4312美元，全年治疗费用约5.6万美元。

实际上，如果按照说明书要求，不同患者每次的注射价格有所差异。

从结构上看，Aducanumab是一种靶向聚集性可溶性和不溶性β淀粉样蛋白的重组人源化免疫球蛋白γ1(IgG1) 单克隆抗体，在中国仓鼠卵巢细胞系中表达，其分子量为146kDa。

Aduhelm注射液不含防腐剂、无菌、透明至乳白色，稀释后为无色至黄色溶液。每毫升溶液含有100mg aducanumab-avwa、31.60mg L-精氨酸盐酸盐、0.60mg L-组氨酸、3.39mg L-组氨酸盐酸盐一水合物 、1.49mg L-甲硫氨酸、0.50mg聚山梨醇酯80和注射用水，pH值约为5.5。

主要基于3项循证研究

据说明书介绍，此次批准共基于3项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验的结果，分别是Study 1（NCT 02484547）、Study 2（NCT 02477800）和Study 3（NCT 01677572）。

Study 1中，共有1638例平均年龄为71岁（50 - 85岁）患者按1:1:1的比例随机接受aducanumab 低剂量、高剂量 或安慰剂治疗。结果显示，高剂量组AD患者在第78周的临床痴呆评定量表评分（CDR-SB）较基线变化值与安慰剂组相比有显著性统计学意义差异(-0.39 [-22%], p = 0.0120)，达到主要疗效终点。

在所有次要终点MMSE（简易精神状态量表）, ADAS-Cog13（认知分量表）, ADCS-ADL-MCI（日常生活活动量表），NPI- 10（神经精神量表）评分方面，aducanumab高剂量组与安慰剂组相比也具有统计学显著差异。

488例患者被纳入淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）亚组研究，第78周时，对302例患者进行了评估。淀粉样蛋白PET成像检测显示，接受aducanumab治疗患者β-淀粉样病变呈剂量和时间依赖性降低，低剂量和高剂量组与安慰剂组相比均有显著性差异（p＜0.001）。同时aducanumab对患者脑脊液（CSF）生物标志物产生影响，aducanumab 高剂量组p-tau和t-tau蛋白水平出现显著下降。

Study 2中，共有1647例患者按1:1:1的比例随机接受aducanumab低剂量、高剂量 或安慰剂治疗。共有585例患者被纳入淀粉样PET亚组研究，在第78周时有374例参与评估。

该项研究中，在主要疗效终点(78周时CDR-SB评分较基线的变化)上，aducanumab 两个剂量组和安慰剂组相比没有观察到统计学上的显著差异。但是亚组分析中，PET成像显 示，aducanumab两个剂量组淀粉样蛋白斑块较基线的降低值与安慰剂组相比具有显著性差异（p＜0.001）。 但是p-tau和t-tau蛋白水平较基线变化值与安慰剂组相比无显著性差异。

Study 3中，共有197例患者随机接受固定剂量aducanumab 1mg/kg (n=31)， 3mg/kg (n=32)， 6mg/kg (n=30)，10mg/kg (n=32)，aducanumab滴定至10mg/kg (n=23，超过44周)，或安慰剂(n=48，12个月) 治疗。

第54周时，PET成像显示，aducanumab 1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg固定剂量组和10mg/kg滴定剂量组淀粉样蛋白斑块较基线的降低值与安慰剂组相比具有显著性差异（p＜0.001）。

“异常水肿”不良反应较为突出

安全性方面，Study 1 和Study 2中，aducanumab所有剂量组和安慰剂组总不良反应发生率分别为90.7%和86.9%，严重不良事件发生率相似，分别为13.6和13.9% 。其中aducanumab组ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常水肿）发生率为30.4%，安慰剂组为2.7%，两组严重ARIA-E 发生率分别为 1%，＜1%。Aducanumab 10mg/kg剂量组中发生率＞5%，且与安慰剂差值＞2%不良反应包括ARIA-E、头痛、ARIA-相关脑微出血、跌倒、ARIA-相关浅表铁沉积症、腹泻。

注：给公众号发送“Label”，下载Aduhelm说明书。