2021CSCO结直肠癌诊疗指南更新：免疫治疗地位升级，结直肠癌综合治疗如虎添翼

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2021CSCO结直肠癌指南更新，免疫治疗地位进一步提升。

2021中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南在筛查、影像学、病理学及内科治疗方面均有调整和更新，主要更新内容在转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗方面，免疫治疗推荐地位得到进一步提升。

2021CSCO结直肠癌指南更新，

免疫治疗地位再攀新高

2021CSCO结直肠癌诊疗指南更新主要包括三个方面：第一个是人群筛查方面的更新；第二个是内科治疗方面的更新；第三个是局部进展期直肠癌新辅助放化疗的更新。其中，内科治疗的更新是本次CSCO结直肠癌诊疗指南更新最多的部分，在晚期结直肠癌患者治疗中，2021CSCO结直肠癌诊疗指南把高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）患者单独列出，无论是一线、二线还是三线治疗均推荐PD-1单抗免疫治疗，免疫治疗地位进一步提升：

对于初始不可切除转移性结直肠癌患者（部分T4b，M0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的）的治疗，新增注释“基于KEYNOTE 177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1单抗免疫治疗”。

姑息治疗一线方案：将MSI-H/dMMR患者单列，并把帕博利珠单抗作为1A类证据，Ⅰ级推荐。

表1 MSI-H/dMMR患者姑息一线治疗推荐

姑息治疗二线和三线方案：将MSI-H/dMMR患者单列，并把PD-1单抗（不限具体类型）作为2A类证据，Ⅱ级推荐。

表2 MSI-H/dMMR患者姑息二线/三线治疗推荐

“肠”享未来，

结直肠癌免疫治疗前景可期

▍优势人群免疫治疗不断前移

近年来，免疫治疗在结直肠癌优势人群中不断开疆拓土，在后线治疗基础上不断向前推移，并取得不错的表现。2021 V1版 NCCN结肠癌指南[1]就对MSI-H/dMMR患者辅助治疗新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或帕博利珠单抗（优选）推荐；而对于适合高强度化疗的不可手术切除的晚期或转移性结肠癌，指南亦新增O+Y或帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR人群一线治疗，其中帕博利珠单抗被列为优选推荐。这意味着免疫治疗打破了传统化疗±靶向的一线独揽地位，提供结肠癌患者更多新选择。

▍非优势人群迎来曙光

除了在优势人群中的探索，免疫治疗在为微卫星稳定型（MSS）结直肠癌中亦展露出无限的潜力。众所周知，大多数CRC患者为微卫星稳定型，对免疫治疗无应答，如何才能让这类患者从免疫治疗中获益一直是近年来研究的重点。在刚结束不久的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了一项帕博利珠单抗+卡培他滨+贝伐单抗联合治疗MSS mCRC的Ⅱ期临床研究，该研究共纳入29例患者，结果显示，在23例可评估疗效患者中，部分缓解率（PR）为9%，疾病稳定率（SD）为61%，疾病控制率（DCR）为70%；中位治疗时间达6个月[2]。提示PD-1单抗+卡培他滨+贝伐单抗联合治疗MSS转移性CRC耐受性良好，可进一步研究探索。

此外，LEAP-005研究亦显示，经治非MSI-H或者pMMR晚期结直肠癌患者采用帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗，患者客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率为47%；中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，中位无进展生存期（PFS）为2.3个月，中位总生存期为7.5个月。对于非MSI-H或者pMMR晚期结直肠癌患者，免疫联合抗血管生成治疗显示出良好的抗肿瘤活性和安全性[3]。

▍国产免疫治疗药驶入赛道

相比国外，我国在癌症免疫治疗领域的探索虽然起步较晚，但却不甘落后，目前国内PD-1/PD-L1单抗的研发呈现井喷状态，且取得了不错的成绩。在国内获批上市的八款PD-1/PD-L1单抗中，就有四款是我国自主研发的创新药物，且已全部纳入医保，大大惠及了中国肿瘤患者。

随着对PD-1/PD-L1单抗的研发不断深入，研究者发现，PD-1抗体和PD-L1抗体在作用机制上是存在一定差异的。PD-1/PD-L1单抗虽然都是阻断PD-1与PD-L1的结合，但PD-1单抗在阻断PD-1与PD-L1结合的同时还会阻断PD-1与PD-L2结合，导致免疫过度激活，出现间质性肺炎等副作用。而PD-L1单抗因其通过抑制PD-L1位点来发挥作用，并不影响PD-1/PD-L2的结合，一定程度保留了免疫稳态，有助于预防自身免疫反应[4]，免疫相关毒副反应会更低。此外，PD-L1单抗阻断PD-L1与PD-1相互作用外，还可以阻断PD-L1与B7.1结合，抑制树突状细胞生成T细胞活性，增强免疫应答。PD-L1单抗相比PD-1单抗的理论性优势使其成为国内制药企业研发的热点之一。

恩沃利单抗（KN035）是我国自主研发的全球首个进入临床开发皮下注射PD-L1纳米抗体。相比传统PD-1/PD-L1单抗，恩沃利单抗具有安全性良好、常温下稳定、可皮下注射等优点，大大缩短了给药时间，改善了患者生活质量。最新研究显示[5]，恩沃利单抗单药治疗既往氟尿嘧啶、奥沙利铂和/或伊立替康治疗失败的MSI-H/dMMR结直肠癌，患者ORR达43.1%（95%CI: 30.8%-56.0%），其中88.4%的患者缓解持续时间超过12个月。基于其良好的临床数据表现，恩沃利单抗于2020年11月向国家药品监督管理局（NMPA）提交新药上市申请（NDA）用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。相信未来恩沃利单抗的上市将进一步推进国内结直肠癌免疫治疗临床实践，为更多患者带来获益。

表3. 恩沃利单抗治疗中国MSI-H/dMMR实体瘤疗效

总的来说，近几年国内免疫治疗的发展迅速，多个我国自主研发的PD-1单抗获批，且迈向国际，在全球免疫治疗赛场上占有一席之地。而随着越来越多研究结果的涌现以及临床应用的扩大，PD-1单抗与PD-L1单抗的差异性也逐渐受到关注。也期待未来有更多的国产PD-1/PD-L1单抗进入临床，为结直肠癌的治疗带来更多选择和获益。

参考文献：

[1]NCCN Guidelines Version 1.2021 Colon Cancer

[2]Andrea Grace Bocobo, et al. Phase II study of pembrolizumab plus capecitabine and bevacizumab in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC): Interim analysis. 2021 ASCO GI.Abstract 77.

[3]Carlos Gomez-Roca, et al. LEAP-005: A phase II multicohort study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with previously treated selected solid tumors—Results from the colorectal cancer cohort. 2021 ASCO GI Abstract 94.

[4]Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy--inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1[J]. Clin Cancer Res,2012 ,18(24):6580-6587.

[5]沈琳,李健,邓艳红等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心II期研究[J].2020 CSCO年会口头报告.

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