引领新一轮肿瘤免疫的热潮——CD47，到底是个啥？

　　作者：广东省药学会 广州医科大学附属第一医院 梁思焜

　　CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，也称为整联蛋白相关蛋白（IAP），分子量52 kDa。该蛋白具有免疫球蛋白可变的N端结构域、5个跨膜结构域和一个短的C端胞内尾，胞内尾部有四种可变不同间接异构体，从而形成4个亚型。CD47亚型2主要在造血细胞、血管内皮细胞和上皮细胞中表达，1亚型在角质形成细胞中表达，3和4亚型在神经元细胞、肠粘膜细胞和睾丸细胞中均有表达。

　　CD47通过与免疫细胞上信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，发出“别吃我”的信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而保护健康细胞不被免疫系统破坏。

　　从结构上讲，SIRPα包含三个细胞外的免疫球蛋白超家族结构域，包括一个N末端的和CD47结合的可变区和两个C1型的免疫球蛋白超家族结构域，然后再通过一个跨膜的螺旋结构域和细胞内的抑制性信号结构域连接。

　　CD47是个多功能分子：

　　与CD47配体信号调节蛋白(signal-regulatoryprotein,SIRP)-α、SIRP-y结合并与整合蛋白相互作用，调节细胞间通讯。CD47与巨噬细胞表面的SIRP-α结合，激活酪氨酸磷酸化酶抑制肌球蛋白在巨噬细胞突触膜下装配位点的聚集，作为“别吃我“信号。CD47缺失会导致老龄或受损细胞被吞噬。但其也存在于癌细胞表面并且表达更为广泛，癌细胞利用了CD47与巨噬细胞的作用机制，逃脱巨噬细胞吞噬，让机体在抵御癌细胞的第一道防线中就失去了阵地。

　　与凝血酶反应蛋白-1结合，参与细胞与胞外基质的相互作用。

　　与凋亡、增殖、黏附、迁移等细胞学过程密切相关，在免疫及心血管反应中扮演关键角色，是心血管疾病治疗的新靶标。

　　与肿瘤免疫逃逸相关，对肿瘤细胞的微环境有重要影响。

　　CD47-SIRPα（signal-regulatory protein α）信号通路又被称为“别吃我”信号，最早于1990年发现。SIRPα是第一个被发现的SIRP家族的蛋白成员，表现在髓性细胞，包含所有形态的巨噬细胞。一直到1999年利用单克隆抗体（CC2C6）及利用COS7细胞表现鼠脑cDNA库，SIRPα与CD47之间的交互作用才被证实。

　　巨噬细胞是先天性免疫的重要组成部分，是一种“专业”的吞噬细胞，在人体内可以通过吞噬衰老和死亡细胞起到人体清道夫的作用。在肿瘤组织中巨噬细胞可以通过吞噬作用清除肿瘤细胞，但是吞噬作用被CD47-SIRPα免疫检查点通路抑制；当CD47和SIRPα结合后可以引起ITIM酪氨酸的磷酸化。磷酸化的ITIM随后募集并激活酪氨酸磷酸酯酶SHP-1/2蛋白，活化后的酪氨酸磷酸酯酶进一步将细胞内的一系列蛋白去磷酸化，失去相关的生物学功能最终起到抑制巨噬细胞吞噬功能的效果。这种功能在正常的人体环境里可以用于标记“自我”和“非我”，避免引起“误伤”。最初，研究者将CD47缺陷的小鼠的红细胞过继到正常小鼠体内，这种红细胞很快被野生型受体小鼠的脾脏巨细胞清除，由此CD47的“Don’t eat me”功能被逐渐的揭示。

　　当被吞噬的肿瘤细胞被体内的IgG通过调理作用结合后，IgG的Fc结构域和巨噬细胞表面FcR结合，激活巨噬细胞。FcR信号通路的激活会在肿瘤细胞和吞噬细胞之间形成一个“吞噬突触”，在吞噬突触内依次会发生三件事情：肿瘤细胞和吞噬细胞的接触、巨噬细胞的伪足包围肿瘤细胞，最终完成对肿瘤细胞的吞噬作用；目前的研究结果表明，CD47-SIRPα主要通过阻断巨噬细胞伪足的形成来实现其免疫检查点功能。

　　由于上述的CD47-SIRPα在巨噬细胞中的免疫检测点作用，在理论上该靶点可以作为肿瘤治疗的通路。

　　首先，阻断该通路后，可以打破巨噬细胞的免疫抑制，诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

　　第二，除巨噬细胞外CD47-SIRPα也会抑制DC细胞的功能，阻断该通路后可以促进DC细胞对肿瘤细胞的摄取，有利于肿瘤抗原的递呈。

　　第三，抗CD47的抗体的Fc部分可以触发体内的NK细胞通过ADCC和CDC作用对肿瘤细胞进行杀伤。

　　第四，抗CD47的抗体可以诱导肿瘤细胞的Caspase非依赖性细胞凋亡。

　　CD47抗体针对多种适应症包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓性白血病(AML)等血液系统恶性肿瘤，以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤。

　　CD47的激活似乎可以普遍地促进细胞迁移。现已在多种肿瘤模型中证明，阻断CD47的功能可以抑制肿瘤转移。抗体对CD47的阻断可以减少黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌衍生细胞的迁移和对胶原蛋白Ⅳ的趋化性。

　　随着对CD47分子的研究越来越多，人们对其功能的认识也越来越深入。随着研究的不断深入，越来越多的靶向免疫检查点CD47-SIRPα的单一疗法和联合疗法进入临床试验阶段。CD47在肿瘤免疫中的研究其有广泛的前景，它作为“别吃我“信号促使肿瘤细胞逃逸巨噬细胞的吞噬作用，这成为肿瘤发生发展的新机制，也为肿瘤免疫治疗探索了一条新的有效途径。这反映了目前临床上对新型、安全、有效的肿瘤免疫治疗药物和技术的强烈需求。

　　一审专家：广东省药学会 广州医科大学附属第一医院 魏理

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