《柳叶刀》：“尿酸高”到“痛风石”，只有4步！

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　即使在患有严重高尿酸血症的人中，在15年里也只有不到50%的人会患上痛风。

　　我国痛风患病率为1%~3%，并呈逐年上升的趋势，估计我国痛风患者约有8千万，并呈现不同的地域性特点，如沿海区域患病率更高。但痛风治疗的规范性却不尽如人意，我国国家风湿病数据中心（CRDC）的数据显示，痛风患者3个月的血尿酸水平达标率只有29.12％，6个月达标率也仅有38.2％，急性发作后1个月的随访率仅为20%左右。

　　痛风发作时如何处理？长期管理有哪些注意事项？又该如何预防？近期，《柳叶刀》发表综述文章，全面总结了痛风临床特点、病理生理学和治疗的最新进展。

　　The Lancet

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　　“尿酸高”到“痛风石”，只有4步！

　　临床上，看到下图中带着痛风石这样的“见面礼”来的患者，就一定要重视了。 痛风石常见发生部位为肘关节、耳廓、手指、跟腱、脚趾等；还可以在组织和器官里，包括眼、心脏瓣膜、肾脏、皮肤、甚至粪便等处。痛风石长期存在会影响患者的肢体功能，造成患肢疼痛、关节活动受限和关节畸形，严重时可合并破溃、感染。

　　图1：痛风石破溃的患者

　　《柳叶刀》这篇综述指出，高尿酸血症和痛风的进展有四个病理生理阶段：高尿酸血症的发展，尿酸盐晶体的沉积，由于沉积晶体的急性炎性反应引起的痛风发作，以及以痛风石为特点的疾病晚期。

　　图2：痛风的4个病理生理阶段

　　临床上也将痛风分为四个不同的阶段，但无论哪一阶段都要给予高度重视。

　　第一阶段为高尿酸血症期，此时期可以维持很长时间，部分高尿酸血症患者甚至终身都没有任何症状；

　　第二阶段为痛风急性发作期，即高尿酸血症患者在某些诱因下出现了急性痛风性关节炎，表现为关节的红、肿、热、痛；

　　第三阶段为痛风缓解期，此时期患者又恢复了原来的无症状期；

　　如果患者未经规范治疗就会进入慢性期（第四阶段），此时期患者关节炎反复发作，甚至累及肾脏等多器官。

　　如果不想出现痛风石，就要先避免痛风发作，而血尿酸水平的持续升高是痛风的主要危险因素。

　　因此诱发高尿酸血症的许多因素也与痛风的风险增加有关，比如医疗条件、肥胖、生活方式因素和药物，银屑病和骨髓增生异常等疾病也有可能会引起血尿酸水平升高。对于痛风患者来说，血尿酸水平升高也是将来痛风发作的危险因素。此外，关节创伤、急性病、脱水等因素也可引发痛风的急性发作。

　　图3：高尿酸血症向痛风的进展

　　但是大家可能会问，从流调数据来看，高尿酸血症的患者远远低于痛风患者，这是为何？其实大多数高尿酸血症患者是无症状的，且不会发展为痛风。即使在患有严重高尿酸血症（≥600 µmol/L）的人中，在15年里也只有不到50%的人会患上痛风。

　　那高尿酸血症离出现“痛风石”到底差多远？通常来说，高尿酸血症患者出现尿酸盐晶体沉积被认为是痛风发生发展的重要节点。约25％的高尿酸血症患者具有尿酸盐晶体沉积，可以通过影像学检查来确认。

　　图4：痛风发作的脚和双能CT下的痛风石

　　尿酸盐晶体对巨噬细胞和单核细胞中NLRP3炎性体的激活与痛风发作尤其相关。NLRP3炎性小体的激活依赖于两个信号系统，尿酸盐晶体引起的炎症反应只是其中一步，这也是尿酸盐沉积初期可能没有明显临床炎症的原因。

　　痛风一旦发作，好发部位往往伴有不同程度的红肿，可能导致患者活动受限、难以行走，不过从发作到疼痛峰值的时间通常短于12小时，并且大多数患者会反复发作。而且，随着持续暴露于更高水平的血清尿酸盐、尿酸盐负担不断增加，每次痛风发作可能会持续更长的时间。随着时间推移，一些患有持续性高尿酸血症的人也会发展为痛风石。

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　　不同阶段，痛风治疗方案大不相同！

　　痛风非药物治疗的总体原则是生活方式的管理，首先是饮食控制、减少饮酒、运动、肥胖者减轻体重等；其次是控制痛风相关伴发病及危险因素，如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟。在这里特别强调：一旦进入痛风，单纯依靠饮食控制或运动不能有效降低尿酸水平，不能代替降尿酸药物的治疗。

　　▎那么，什么时候开启降尿酸治疗呢？

　　目前国内一般推荐：痛风性关节炎发作≥2次；或痛风性关节炎发作1次且同时合并以下任何一项：年龄<40岁、血尿酸>480 μmol/L、有痛风石、尿酸性肾石症或肾功能损害[估算肾小球滤过率（eGFR）<90 ml/min]、高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、卒中、心功能不全，则立即开始药物降尿酸治疗。

　　▎急性发作期用药：

　　急性期治疗原则是快速控制关节炎的症状和疼痛。急性期应卧床休息，抬高患肢，最好在发作24 h内开始应用控制急性炎症的药物。一线治疗药物有秋水仙碱和非甾体抗炎药。国外也有应用白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂作为二线痛风急性发作期的治疗。

　　▎慢性期用药：

　　1） 降尿酸药物：

　　第1类：抑制尿酸合成药物，为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO1），最经典的是别嘌呤醇，因肝损伤及超敏反应（如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等）已减少其使用；新型药物非布司他，降尿酸作用更强大、持久，且肝肾损伤少，更适于慢性肾功不全者；

　　第2类：促进尿酸排泄药物，如苯溴马隆，抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸排泄；用药期间需大量饮水、碱化尿液，避免泌尿系结石形成；溃疡或肾功能不全时者慎用，而24h尿尿酸>3.54mmol或泌尿系结石者禁用；

　　2） 碱化尿液药物：

　　最佳晨尿pH值为6.2-6.9；当晨尿pH<6.0，尤其是服用促尿酸排泄药物时碱化尿液；碳酸氢钠适于慢性肾功能不全合并代谢性中毒者，而枸橼酸盐制剂适于尿酸性肾结石者；

　　3） 尿酸氧化酶：

　　该类药物促进尿酸氧化为更易排泄的尿囊素，降低血尿酸水平；如拉布立酶适于放化疗致高尿酸血症者，普瑞凯希用于难治性痛风，而培戈洛酶适于伴痛风石的患者等；

　　4） 生物制剂：如IL-1拮抗剂、阿纳白滞素、卡纳单抗、利纳西普，适于难治性痛风者。

　　▎尿酸降到啥时候才能安心？

　　因血尿酸波动可导致痛风急性发作，大多数痛风指南均不建议在痛风急性发作期开始时使用降尿酸药物，须在抗炎、镇痛治疗2周后再酌情使用。痛风患者降尿酸治疗目标为血尿酸<360 μmol/L，并长期维持；若患者已出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作，降尿酸治疗目标为血尿酸<300 μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作症状改善，可将治疗目标改为血尿酸<420 μmol/L，并长期维持。但血尿酸不是越低越好，通常不应低于180 μmol/L。

　　随着痛风诊疗指南的不断推进，“控制急性期炎症+降尿酸”已经是家喻户晓的“武林秘籍”，“秋水仙碱/非甾体药物/糖皮质激素”等三大常规控制急性期药物以及“别嘌醇/苯溴马隆/非布司他”三大降尿酸药物成为了医生手中有效对抗不同时期痛风的“三板斧”，但日常使用中需要细心组合才能兼顾疗效和安全性。

　　参考文献：

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本文首发丨医学界风湿与肾病频道 本文作者 | 不悔 本文审核 | 陈新鹏 副主任医师 责任编辑丨风禾 卡带

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