撰文 | 王聪
众所周知，我们的遗传密码是由DNA所书写的，但是蛋白质才是生命活动的执行者，为了合成蛋白质，首先要将DNA转换为RNA。蛋白质的合成受到酶的调控，酶通过对RNA产生化学改变而调控蛋白质的产生，有时候这些酶的调控不当，就会导致蛋白质合成失衡。
早在2017年，剑桥大学Tony Kouzarides教授在Nature发表论文，发现m6A甲基化酶METTL3的过度表达会促进急性髓系白血病（AML）的发展【1】。
急性髓系白血病，是造血系统的髓系原始细胞克隆性恶性增殖性疾病，是一个具有高度异质性的疾病群，它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。该病发展迅速，需要立即进行治疗，但有70%左右获得缓解的患者最终会复发并演变为难治性白血病，导致治疗失败而死亡。
2021年4月26日，英国剑桥大学、英国Storm Therapeutics公司的研究人员在Nature期刊发表了题为：Small molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia 的研究论文【2】。
研究团队首次在鉴定了在体内具有活性的m6A甲基化酶METTL3的小分子抑制剂——STM2457，并进一步证实该抑制剂能够有效抑制急性髓系白血病（AML）发展。
该研究意味着科学家朝着开发出治疗急性髓系白血病的新药迈出了令人鼓舞的一步。
之前研究团队已经确定了m6A甲基化酶METTL3的过度表达会促进急性髓系白血病（AML）的发展，为了找到METTL3的抑制剂，Tony Kouzarides教授联合Storm Therapeutics公司、Wellcome Trust Sanger研究所，最终筛选到了小分子STM2457。
STM2457能够直接结合METTL3酶，进而抑制其活性，而且不影响其他甲基化酶的功能，因此，STM2457是METTL3酶的特异性抑制剂。
为了研究STM2457的治疗人类白血病潜力，研究团队在源自急性髓系白血病（AML）患者的癌细胞系上测试了该药物，发现该药物显著降低了这些癌细胞的生长和增殖，还能通过诱导细胞凋亡来杀死这些癌细胞。
接下来，研究团队将这些源自急性髓系白血病（AML）患者的癌细胞系移植到免疫功能低下的小鼠中，构建急性髓系白血病小鼠模型。然后进行STM2457的体内验证实验，结果表明，STM2457抑制了癌细胞的增殖和扩展，并显著延长了小鼠的寿命。同时没有明显的毒性副作用，对体重也没有影响。
上述实验结果，在体外细胞实验和体内动物实验中均证实STM2457能够抑制由METTL3酶过度表达引起的癌变作用。
Tony Kouzarides教授表示，蛋白质对我们的身体功能至关重要，其产生过程涉及使用酶将DNA转化为RNA，这个过程一旦出错，往往会对健康造成破坏性后果。但是迄今为止，还没有人将这一重要过程作为抗击癌症的手段，这项研究代表了癌症治疗新时代的开始。
急性髓系白血病是一种侵袭性癌症，发展迅速，诊断后需要尽快进行治疗，但有70%左右获得缓解的患者最终会复发并演变为难治性白血病，导致治疗失败而死亡。
研究团队表示，希望最早在明年开始人体临床试验，也期待该临床试验给急性髓系白血病患者和家属带来更多好消息。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/nature24678
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03536-w
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