破解领域难题！克罗恩病新的治疗靶点

撰文 | 胡小话

责编 | Qi

克罗恩病 (Crohn’s disease，CD) 是一种慢性炎症性肠道疾病，其致病机制至今还未被研究清楚。其中，NOD2功能缺失突变被认为是CD发生的一个重要的风险因子【1】。尽管科学家们现在已经认识到NOD2功能缺失突变引起的微环境中巨噬细胞-成纤维细胞之间系统稳态的失衡可能是导致CD发生的重要驱动因素【2】，但是NOD2缺失的具体致病机制一直是该领域悬而未决的问题。

近日，来自西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学系的Judy H. Cho教授研究团队在Nature杂志上发表了题为A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease的研究文章，揭示了NOD2功能缺失导致克罗恩病发生的具体机制，并找到克罗恩病一个新的治疗靶点。

首先，作者鉴定到一类CD14+PDGFRA+的成纤维细胞，通过比较炎症与非炎症的回肠组织，作者发现在炎症的回肠组织中CD14+PDGFRA+细胞中促纤维化因子（例如WT1和IL11）是富集的。

NOD2在感染发生时可以感知细菌的组成部分，并且在炎症激活的成纤维细胞中表达。因此，作者推测NOD2功能缺失可能会驱动CD14+外周血单核细胞 (PDMBs) 的异常分化形成纤维化的巨噬细胞。为了验证这个猜想，作者首先分析了正常（NOD2WT）与携带NOD2突变（NOD2MT）的志愿者的PDMBs，他们发现随着NOD2风险等位基因拷贝数的增加，这些细胞的成纤维基因的表达水平也随之升高。进一步，通过在野生型(nod2wt)，nod2突变型 (nod2sa21011) 与nod2敲除 (nod2mss13)的斑马鱼中进行验证，作者再次证明NOD2功能缺失的确会在炎症状态下增加促纤维化相关转录因子的表达。这些实验结果说明，NOD2缺失在炎症状态下会重塑巨噬细胞的命运，使得其向纤维化的表型发生转变。另外，作者发现NOD2缺失会加重CD的表型，并且会导致成纤维细胞与促炎巨噬细胞转录水平的过度激活。

那么NOD2缺失是如何来影响成纤维细胞与促炎巨噬细胞转录水平呢？通过分析正常与携带NOD2突变志愿者的成纤维细胞与巨噬细胞的scRNAseq数据，作者发现在NOD2突变的志愿者中，STAT3在这两类细胞中都是富集的，而STAT3会增加促炎/促纤维化因子的转录，提示STAT3可能在这一过程中扮演重要的调控作用。因此，作者推测，用小分子抑制剂bazedoxifene阻断STAT3上游共同的细胞因子受体亚基—gp130，或许可以抑制成纤维细胞与促炎巨噬细胞在炎症状态下的过度激活。实验结果表明，bazedoxifene的确可以抑制成纤维细胞与促炎巨噬细胞的过度激活，进而减轻DSS诱导的肠炎表型。

总的来说，该研究团队以携带NOD2突变人群以及nod2缺失的斑马鱼作为研究对象，并借助单细胞测序的实验技术，揭示了NOD2功能缺失导致克罗恩病发生的具体机制，破解了困扰该领域的一道难题。更为重要的是，他们的机制研究为克罗恩病提供了一个新的药物靶点——gp130，这对于克罗恩患者，尤其是对于抗TNF治疗不响应的患者而言无疑是一个值得期待的好消息。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03484-5

参考文献

1. Ogura, Y. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 41, 603-606(2001).

2. Martin, J. C. et al. Single-Cell Analysis of Crohn’s Disease Lesions Identifies a Pathogenic Cellular Module Associated with Resistance to Anti-TNF Therapy. Cell 178, 1493-1508.e20 (2019).