怀孕会重编程乳腺细胞，进而降低乳腺癌发病风险

撰文｜王聪

2021年1月，世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。预估了全球185个国家和地区、36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。

2020年全球最新癌症负担数据中一个最明显的变化就是，乳腺癌新发病例数快速增长，以226万新发病例数取代肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌发病人数增加，根本原因之一是乳腺癌风险因素的不断变化，比如推迟生育、生育次数减少，这在正经历社会和经济转型的国家中最为明显，超重和肥胖，以及缺乏运动，也是造成全世界乳腺癌发病率上升的原因。

之前的研究表明，女性在25岁及之前怀孕，可将乳腺癌的整体风险降低30%以上，但是，这一保护作用背后的分子机制仍不清楚。

美国冷泉港实验室的研究人员在Nature Communications期刊发表了题为：Pregnancy reprograms the epigenome of mammary epithelial cells and blocks the development of premalignant lesions 的研究论文。

该研究表明，怀孕会导致乳腺上皮细胞发生表观遗传重编程，导致作为转录因子的强致癌基因c-MYC无法结合和发挥致癌作用。

这项研究为怀孕在改变表观基因组景观和抑制乳腺上皮细胞的恶性转化中的作用提供了新见解，还表明怀孕降低乳腺癌风险至少部分通过表观基因组重编程发挥作用。

这些发现也为将来的癌症治疗提供了新的方向，并为在肿瘤发展之前识别癌症风险提供了更好的方法。

2020年癌症新发病例数前十的癌症类型，乳腺癌高居榜首

在哺乳动物和人类中，怀孕带来的生理刺激会导致相当大的发育重组，这对乳腺泌乳和对后代的养育起关键作用。

怀孕的信号在乳腺上皮细胞（MEC）中发挥的功能不仅仅是诱导其产乳和泌乳，还会改变动物和人类患乳腺癌的风险。

45岁之后是乳腺癌的高发期，而在30岁之前怀孕并生育的女性能够长期降低乳腺癌风险，25岁及之前怀孕，可将乳腺癌的整体风险降低30%以上。

之前在动物模型上的研究也表明，怀孕或使用孕激素处理，能够抑制致癌物导致的乳腺癌或遗传性乳腺癌。

怀孕也会导致成年女性的乳腺上皮细胞（MEC）发生一系列细胞和分子层面的变化。之前的研究表明，怀孕可诱导乳腺上皮细胞中DNA甲基化的特异性变化，这提示了我们，怀孕对乳腺癌的抑制作用，可能是通过表观遗传学发挥作用。

为了评估上述假设，研究团队表征了小鼠乳腺上皮细胞中基因激活和增强子组织动力学，因为它们对怀孕信号或早期肿瘤发生有反应。

为了进一步表征怀孕诱导的表观基因组改变对癌基因表达反应的影响，研究团队使用了CAGMYC转基因小鼠模型，该小鼠模型过表达癌基因c-MYC，可在强力霉素（DOX）诱导下发展为乳腺癌。c-MYC基因在超过50%的乳腺癌中过表达，通过作为转录因子调控其他基因表达发挥致癌作用。

实验结果表明。怀孕后的乳腺上皮细胞（MEC）在体内或体外条件下，并未响应癌基因c-MYC的过度表达而发生恶性转化。进一步的转录组学和表观遗传学分析表明，c-MYC过表达将怀孕后的MEC驱动到衰老样状态（senescence-like state），这是细胞生命周期中处于垂死、存活和潜在癌症之间的时刻。

对于这项发现，通讯作者Camila dos Santos博士用了一个形象的比喻来解释，怀孕本身对DNA区域的改变方式，可以想象成一个“悠悠球”，而这个“悠悠球”的中心就是核小体（nucleosome），核小体是一束保护DNA的蛋白质。当你释放“悠悠球”时，就像DNA的一部分被打开，此时转录因子可以与之结合，从而开启或关闭基因表达；当你收回“悠悠球”时，就像这些DNA随之回到封闭状态，此时转录因子无法与之结合。而怀孕就通过这种模式使得作为转录因子的癌基因c-MYC无法结合，从而无法发挥致癌作用。

Camila dos Santos和她的团队正在通过研究人类乳腺组织类器官，以了解人类乳腺组织的行为是否类似于小鼠组织。她还将因怀孕而改变的乳腺细胞移植到从未怀孕的小鼠体内，以确定改变后的细胞是否会影响未怀孕的环境。这些实验均提出了新的乳腺癌治疗药物靶标。这些发现为我们进一步探索以前未曾探讨过的问题打开了大门。

这项研究为怀孕在改变表观基因组景观和抑制乳腺上皮细胞的恶性转化中的作用提供了新见解，还表明怀孕降低乳腺癌风险至少部分通过表观基因组重编程发挥作用。

这些发现也为将来的癌症治疗提供了新的方向，并为在肿瘤发展之前识别癌症风险提供了更好的方法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16479-z