『珍藏版』综述| 多因素影响下丘脑对代谢和衰老的调控

肥胖与老龄化及相关代谢病的发生已经是现代社会中的普遍健康问题。通常认为，代谢功能障碍由内在与外在环境因素共同引起所产生：肥胖相关基因的突变及性二态被认为是最重要的影响代谢的内在原因；肠道菌群失衡、慢性压力和微环境炎症等则被认为是外在诱因。同时，代谢与衰老又相互影响。在衰老过程中，人体新陈代谢发生巨大变化，下丘脑极大影响机体的衰老过程。以上种种提示我们，下丘脑在代谢和衰老的调控中起到极其关键的作用。因此，透彻理解大脑，尤其是下丘脑在代谢调控中如何受其他因素的影响，对代谢病的治疗和预防、维持人类的代谢健康至关重要。

2020年4月7日，复旦大学刘铁民教授、美国贝勒医学院徐勇教授、荷兰阿姆斯特丹大学易春霞教授、美国得克萨斯大学休斯顿健康科学研究中心童青春教授和美国爱因斯坦医学院蔡东升教授在Protein&Cell发表了题为The hypothalamus for whole-body physiology: from metabolism to aging的综述论文，该论文全面总结了最重要的中枢调控代谢影响因素：基因、性别、脑胶质细胞、肠道菌群和外界压力并对其涉及的神经回路与分子机制进行剖析；同时探究了在代谢与衰老过程中下丘脑在其中发挥的作用（图1）。

图1 基因、性别、脑胶质细胞、肠道菌群和外界压力参与影响中枢对代谢的调控；同时，下丘脑影响生物体的衰老过程，而衰老又与机体代谢相互影响。

一

肥胖的遗传基础

GWAS结果表明许多与体重因子（BMI）相关的突变基因的表达在大脑富集。可将目前鉴定到的肥胖有关的基因大致分为三类。第一类基因参与了瘦素-黑皮质素途径的调控，如瘦素受体基因（LEPR），促黑素皮质激素基因（POMC），黑皮质素4受体基因（MC4R），SIM1基因，芳烃受体核转运子2基因（ARNT2）等。这些基因在下丘脑中有高丰度表达，在肥胖患者体内均发现这些基因的突变存在；在小鼠上则有进食增加、肥胖或高血糖等突变表型。第二类肥胖相关基因为原发纤毛（Primary cilia）相关基因。原发纤毛一般被认为参与细胞信号转导，但近年来发现睫状蛋白中心体蛋白19（CEP19）、腺苷酸环化酶3（ADCY3）等纤毛蛋白的功能缺失与肥胖、食欲亢奋和其他代谢异常相关。除了上述两种类型的基因，还有一部分基因的突变也与肥胖相关，如α-酮戊二酸依赖性双加氧酶基因（FTO），磷脂转录因子1样蛋白基因（MYT1L）和SH2B衔接蛋白1基因（SH2B1）。这些基因在脑中广泛表达，其突变与人类肥胖具有相关性，但内在机制仍不明确。

二

代谢调节中的性别差异

啮齿动物的进食行为和能量稳态调节存在性别差异，在动物实验中，雄性大鼠比雌性消耗更多的能量，更容易受到高脂肪饮食（HFD）喂养诱导的肥胖和胰岛素抵抗。对这种性别差异的研究绝大部分集中在性染色体和性腺激素上：研究表明一部分X连锁基因参与调控能量平衡，如5-羟基色胺2C受体基因（5-TH2CR）、瞬时受体电位通道5基因（TrpC5）和O-GlcNAc转移酶基因（OGT），改变这些基因在下丘脑神经元中的表达可产生依赖于性别的代谢变化。雌激素和睾酮也同样参与代谢调控。敲除雌激素受体1（Esr1/ ERα）或雄激素受体（AR）均会导致小鼠的体重发生变化。近年来也发现一些常染色体基因表达蛋白，如kisseptin（Kiss1）及其受体和SRC-1，能够通过调节雌激素/雌激素受体间接导致代谢过程中的性二态性。

三

肥胖和糖尿病时下丘脑胶质细胞免疫和代谢变化

小胶质细胞是脑中的先天免疫细胞，主要清除细胞碎片和病原体以维持脑组织稳态。当动物暴露于HFD时，中基底下丘脑（MBH，一个缺乏血脑屏障的脑区）中的小胶质细胞显示出比其他下丘脑区域显着更快更高的反应性。MBH中被激活的小胶质细胞可能同时具有促炎（M1）和抑炎（M2）的特征。在HFD喂养的早期，下丘脑小胶质细胞产生更多的线粒体解偶联蛋白2（UCP2，M2表型特征之一），而 UCP2的缺失可使POMC神经元的瘦素敏感性增加，帮助抵抗高脂诱导肥胖。这说明，小胶质细胞免疫代谢的重编程变化对HFD诱导肥胖的抵抗至关重要。

与小胶质细胞类似，HFD喂食的小鼠中星形胶质细胞数目增加，细胞核因子κB（NF-κB）途径下游的星形胶质细胞源性细胞因子白介素6（IL-6）增加。胰岛素和瘦素受体在星形胶质细胞中高度表达，这两种受体缺失不仅会改变星形胶质细胞的形态，还会影响下丘脑黑皮质素神经元电活动的活性。

四

肠道微生物和脑调节代谢

肠道菌群与人类代谢健康具有高度相关性。肥胖和糖尿病患者的微生物群落组成发生了巨大变化，在瘦人中，抗炎微生物物种（如Faecalibacterium prausnitzii）更加丰富，而细菌类杆菌和纳氏猕猴桃的富集与肥胖个体关系更密切。最新研究证明，肠道微生物群通过脑肠轴广泛参与多种代谢方面。

短链脂肪酸（SCFA）和胆汁酸（BAs）是与肠道微生物群相关的代谢产物。SCFAs和BAs一方面可以直接透过血脑屏障进入大脑，另一方面可通过结合小肠L细胞上的受体促进胰高血糖素样肽（GLP-1）、肽YY（PYY) 和成纤维细胞生长因子19（FGF19）的产生，后者再通过内分泌系统穿过BBB作用于下丘脑神经元。SCFAs对代谢的影响还可以通过迷走神经起作用。此外，细菌蛋白酪蛋白分解蛋白酶B（ClpB）被发现可以模拟α-MSH的作用，通过作用于大脑以减少食物摄入。

五

压力、进食和肥胖

压力是由于不利环境导致的精神或情绪紧张或紧张状态。压力诱导的情感性饮食通过皮质醇和大脑奖励回路的改变将焦虑/抑郁和肥胖联系起来，从而导致强迫性暴饮暴食。相反，饮食失调通常会伴随情绪变化，包括压力，焦虑和攻击性，一些心理疾病的治疗通伴随着肥胖症的发展。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元广泛分布在大脑中，被认为是协调对压力的行为和激素反应的首批响应者之一。下丘脑CRH神经元是大脑CRH神经元的主要子集，位于PVH（进食和体重调节的关键大脑区域），通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）引起神经内分泌反应。另外，研究表明许多与进食相关的神经元在改变进食量的同时还改变小鼠的焦虑和压力状态，这说明，进食与压力相关的情绪很可能由共同的神经环路调节，在进化上也是保守的。

六

衰老的中枢神经系统调控

衰老过程中一个显著的生理特点是能量稳态的改变。下丘脑ARC脑区是调控进食和能量平衡的重要脑区。老年小鼠的POMC神经元活性明显降低，ARC中过表达Pomc基因可减轻老年大鼠的年龄依赖性代谢改变；NPY蛋白和NPY受体水平在老年大鼠的下丘脑区域也会降低。在衰老相关的神经退行性疾病中发现了下丘脑的萎缩的现象；下丘脑NF-κB活性增加的中年啮齿动物表现出衰老加速和寿命减少的症状，而抑制下丘脑中NF-κB信号传导足以导致衰老减慢和寿命增加。还有研究表明，成年小鼠中存在下丘脑神经干/祖细胞（htNSCs），这些细胞的年龄依赖性丧失则是导致衰老加速的原因，其潜在机制与这些细胞在分泌miRNA外泌体时的新型内分泌功能密切相关。总之，下丘脑炎症和干细胞的作用探究可作为衰老机制的研究一个新的方向。

七

展望

最近几十年来的研究，尤其是最近出现的新兴技术，已经揭示出大脑中许多脑区和神经元与进食和可能的体重调节有关。但是，对于肥胖和代谢病的治疗，目前研究尚方兴未艾。为了该领域进一步发展，我们提出以下几个研究方向和期望：

1、单细胞测序对神经元亚型和脑区进行更细微的划分以及如何发展新技术标记和操纵这些神经元亚群；

2、需要将人类代谢研究和基础神经内分泌学结合，以解释基因和神经内分泌在人类代谢稳态中的作用；

3、能量平衡差异的药理和遗传研究中需尽可能的同时涵盖雄性和雌性小鼠；

4、小胶质细胞和星形胶质细胞如何响应饮食诱导的代谢压力、如何互相作用的机制研究；

5、肠道菌群如何响应微环境并作用于中枢神经系统的系统性机制研究、迷走神经是如何连接肠道菌群和中枢代谢调控以及研究结果在人群队列中的重复性验证必要性；

慢性应激与HFD对大脑神经调节进食与体重的机制异同的比较以及调控应激压力和HFD-肥胖的脑区/神经环路功能的精确区分；

6、下丘脑功能障碍、衰老和代谢综合征之间的深层关系探究、探索新的靶向与衰老相关的微炎症和神经炎症的抗衰老机制探究。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00834-x