2021 SGO｜《NOVA研究的长期安全性和次要有效性终点》的解析

2021年3月19日~25日，一年一度的全球妇科肿瘤领域盛会——美国妇科肿瘤学会（SGO）年会（以下简称“2021 SGO”）以线上的形式召开。一如既往，会议汇聚和展示了妇科肿瘤领域的诸多最新研究进展。作为改变卵巢癌治疗模式的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂继续备受瞩目。首次纳入铂敏感复发卵巢癌全人群探索尼拉帕利维持治疗的NOVA研究在2021 SGO上公布了最新的长期随访数据（摘要号：11139），该结果公布之后受到了广泛关注，浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授围绕本次更新的数据，就大家关心的问题进行解析，以启同道。

谢幸教授

主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属妇产科医院

从事妇产科临床、教学及科研工作，以妇科肿瘤为主要研究方向。现任中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员，人民卫生出版社国家规划教材《妇产科学》5年制（第8版，9版）主编。

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《NOVA研究的长期安全性和次要有效性终点》的主要内容

➣研究背景

ENGOT-OV16/NOVA 研究（NCT01847274）是一项观察尼拉帕利用于全人群铂敏感复发卵巢癌维持治疗的随机对照试验，结果显示，尼拉帕利对gBRCA和无gBRCA突变患者均有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（图1）。

图1 NOVA研究主要终点PFS结果

➣方法

分析NOVA研究长期随访的安全性和有效性结果。中位随访时间为5.6年。共553例患者纳入NOVA研究。

整体人群中有28%（155/553）因非死亡原因退出了研究。截至2020年10月1日，整体人群中有14% （76/553）没有获得生存状态信息，在退出研究的人群中，有 49％（76/155）没有获得生存状态信息。具体见图2。

图2 NOVA研究受试者后续交叉及数据缺失情况

➣主要结果

尼拉帕利治疗期间血液学不良事件主要发生在治疗的第1年：第1年至第2~3年，3级血小板减少发生率由33.8%下降至2.8%，贫血发生率由25.6%下降至0.7%，中性粒细胞减少发生率由19.3%下降至2.1%。

尽管NOVA研究不允许交叉使用PARP抑制剂，但允许患者在疾病进展或退出研究后接受后续的PARP抑制剂治疗。 在gBRCA突变患者中，安慰剂组46%患者后续使用PARP抑制剂；在无gBRCA突变患者中，安慰剂组13%接受后续PAPR抑制剂治疗。

采用逆概率加权法分析总生存期（OS）敏感性。在gBRCA突变人群中，尼拉帕利组死亡风险降低34%（校正后 HR=0.66，95% CI：0.44~0.99），中位OS较安慰剂组增加9.7个月 [43.8个月（95% CI：36.4~56.2）对比34.1个月 （95% CI：27.6~53.0） ] （图3）。在非gBRCA突变人群中，尼拉帕利组与安慰剂组OS无显著性差异。

图3 gBRCA突变队列总生存期（OS）结果

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《NOVA研究的长期安全性和次要有效性终点》结果解析

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长期安全性数据显示，尼拉帕利的血液学不良反应主要发生在用药的第一年，然后逐年下降，支持尼拉帕利可以用于卵巢癌患者的长期维持治疗。

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采用逆概率加权法分析的尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的OS获益结果显示，在gBRCA突变人群中，尼拉帕利组对比安慰剂组有9.7个月的中位OS显著性延长，但获益程度低于预期，并在无gBRCA突变人群中，尼拉帕利组与安慰剂组相比没有OS获益。分析原因可能与以下几点有关：第一、在2016年NOVA研究主要终点结果公布和多款PARP抑制剂获批上市后（图4），NOVA研究中有很大比例的患者（28%）退出了研究，并且在最终数据锁定后，整体人群中仍有14%无生存状态信息，干扰了对OS的分析。第二、由于患者退出临床试验后，安慰剂组患者高比例地使用了PARP抑制剂（gBRCA突变患者中46%，non-gBRCA突变患者中13%），延长了安慰剂组患者的OS，抵消了尼拉帕利组和安慰剂组之间的生存差异。

图4 2016年后多款PARP抑制剂获批上市

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总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均是临床研究中常用的两个有效性观察终点。OS是指随机化分组开始至任何原因引起死亡的时间，除受研究药物的影响外，还受到后续治疗、交叉用药等因素的干扰。PFS是指随机化分组开始至疾病进展或任何原因死亡的时间，不受后续治疗的干扰。在抗肿瘤药物的有效性研究中，通常以PFS为主要观察终点，OS为次要观察终点。NOVA研究也是将PFS作为主要观察终点，OS为次要观察终点，其主要终点PFS结果早在2016年就已正式公布：无论gBRCA突变与否, 尼拉帕利相比安慰剂维持治疗有统计学意义的PFS延长（gBRCA突变人群：21.0个月对比5.5 个月；非gBRCA突变人群：9.3个月对比3.9个月）。

总之，已经多项临床试验证实，各款PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗均有显著的生存改善。随着各款PARP抑制剂陆续进入国家医保药品目录，其可及性进一步提高，给更多的卵巢患者带来获益。