FDA培训PPT：证明复杂API相似性的注册考量

来自：JULIA法规翻译

FDA 20210303培训-13

提纲

• 简介

• 确定仿制药中复杂API的API相似性的挑战

• 复杂API的API相似性建立方法

• 三个复杂API的例子

API相似性

• 与RLD具有相同的理化特性

• 具有相同的立体化学特性

• 具有相同的固体形态（如有关）

• 符合现行法规要求的杂质谱

参考：行业指南：确定按ANDA还是按505(b)申报

复杂API的例子

• 交联聚合体，如盐酸考来维仑

• 自然生成的混合物，如共轭雌激素

• 半合成混合物，如依诺肝素钠

• 合成多肽，如利那洛肽

• 其它复杂原料药，如铁碳水化物复合物，合成核苷酸

盐酸考来维仑

• 胆酸螯合剂，用于高脂血治疗

• 为交联聚合物，有烷基化侧链

• 不溶于各种聚合物混合物

• 在消化道不吸收，不代谢，在粪便中以原形排泄

中间体表征

• 聚丙烯胺：

  分子量等

• 交联聚丙烯胺（b）：

  环氧氧丙烷，碳13固态NMR标记的交联度，元素分析，总可滴定胺，DSC，TGA，膨胀系数等

• 碱化度（c,d）

• 杂质谱

参考：产品专用指南

考来维仑表征

• 结构特征分析：

  碳13固体形态NMR，FTIR，拉曼光谱，元素分析，总可滴定胺，膨胀系数等

• 固体形态特性：

  粒径分布（MW）、XRPD、DSC、TGA、膨胀系数等

• 杂质谱：

  有关物质、PGI等

• 体外胆酸结合能力：

  甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和总结合力

• 将多批次受检API与对照API进行比较

生产工艺

• 识别CQA和CPP

• 肝素来源

• 解聚方法

• 阴性对照

结构特征分析

• 等同的二糖砌块

• 等同的寡糖种类序列

• 片断映射等

• 等同的理化特性（MW等）

• 等同的体外生化分析（凝聚）

• 等同的杂质谱

利那洛肽

• 一种鸟苷酸环化酶‐C（GC-C）激动剂，批准用于治疗成人便秘型肠易激综合征和慢性特发性便秘

利那洛肽的API相似性

• 生产工艺

• 基本的肽序列和立体化学特性

• 三个二硫键的参数

• 杂质谱

• 体外生物活性（例如结合，功能性分析）

使用了整体证据

参考：产品专用指南

参比rDNA来源列表药的一些高纯化合成多肽药品ANDA

总结

• 通过综合的整体证据方法

• 每个复杂API有其自己的挑战，按需使用建议和所要求的准则

• 建立生产工艺的CQA和CPP

• 建立阴性控制

• 表征多批拟仿药品和参比药品

• 提交所有所需数据和文献支持

资源-1

• FDA的产品专用 指南（PSD），药典各论，科学文献

• 与ANDA申报人开会，如一 产品开发会议一 提交前会议

• 召开电话会议说明缺陷问题

资源-2

• 行业指南草案：

  与仿制药开发有关的受控通信

• 行业指南：

  GDUFA下FDA与复杂药品ANDA申报人之间的正式会议

• 产品专用指南

• DMF网页

致谢

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